撰文：克裏斯

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文章(zhāng)揭示了(le)胰腺癌細胞和(hé)巨噬細胞之間的(de)新型正反饋循環，該循環通(tōng)過促進TWEAK分(fēn)泌加劇了(le)胰腺癌的(de)惡病質。研究發現巨噬細胞的(de)耗竭和(hé)TWEAK的(de)抑制可(kě)能是治療胰腺癌惡病質的(de)有效靶點。此外，研究還(hái)強調了(le)CCL2和(hé)CCL5在這(zhè)一過程中的(de)關鍵作用(yòng)，爲未來(lái)的(de)治療策略提供了(le)分(fēn)子層面的(de)見解。研究發現不僅具有臨床相關性，還(hái)展示了(le)向臨床轉化(huà)的(de)潛力，爲胰腺癌惡病質的(de)治療提供了(le)新的(de)方向。

    2024年4月(yuè)11日，美(měi)國俄克拉荷馬大(dà)學健康科學中心醫學系Mingyang Liu研究團隊在國際知名期刊《Cancer cell》發表了(le)題爲：The crosstalk between macrophages and cancer cells potentiates pancreatic cancer cachexia的(de)研究文章(zhāng)。

    胰腺癌相關的(de)癌性惡病質（pancreatic cancer cachexia），這(zhè)是一種嚴重的(de)消耗性疾病，與體重下(xià)降、食欲減退和(hé)肌肉消耗有關。胰腺癌是癌症死亡的(de)常見原因，且預後極差，因爲大(dà)多(duō)數患者在診斷時(shí)已處于晚期，此時(shí)治療選擇有限。癌性惡病質對(duì)患者的(de)生活質量和(hé)總體生存率有著(zhe)顯著的(de)負面影(yǐng)響，但目前尚無批準的(de)治療方案。

    文章(zhāng)強調了(le)研究腫瘤細胞與免疫微環境之間相互作用(yòng)的(de)重要性，特别是巨噬細胞在胰腺癌進展和(hé)惡病質中的(de)作用(yòng)。巨噬細胞是胰腺癌免疫微環境中最豐富的(de)免疫細胞類型之一，與癌症的(de)進展和(hé)轉移有關。研究者們指出，盡管炎症是癌症惡病質的(de)關鍵特征之一，但腫瘤微環境如何調控肌肉消耗的(de)機制尚不清楚。因此，本研究旨在探索巨噬細胞在胰腺癌引起的(de)肌肉消耗中的(de)作用(yòng)，以及它們如何通(tōng)過分(fēn)泌特定因子（如TWEAK）來(lái)促進這(zhè)一過程。通(tōng)過理(lǐ)解這(zhè)些相互作用(yòng)，研究者們希望識别出潛在的(de)治療靶點，以開發更有效的(de)治療胰腺癌惡病質的(de)方法。

圖1、癌細胞、巨噬細胞、肌肉細胞之間的(de)相互作用(yòng)

1、巨噬細胞在促進肌肉消耗和(hé)癌症惡病質中的(de)作用(yòng)

    巨噬細胞在胰腺癌惡病質中能夠促進肌肉消耗，研究員(yuán)通(tōng)過分(fēn)析不同癌症類型的(de)數據，發現巨噬細胞的(de)浸潤與惡病質的(de)發生率和(hé)體重下(xià)降正相關。在胰腺癌小鼠模型中，巨噬細胞的(de)耗竭能夠減輕肌肉萎縮，提高(gāo)肌肉力量，并減少體重損失。此外，TWEAK（一種凋亡誘導因子）的(de)表達在巨噬細胞的(de)作用(yòng)下(xià)上調，并通(tōng)過激活肌肉重塑的(de)MuRF1途徑促進肌肉萎縮。胰腺癌細胞與巨噬細胞的(de)相互作用(yòng)導緻TWEAK的(de)非自主分(fēn)泌增加，這(zhè)一過程涉及CCL5/TRAF6/NF-kB信号通(tōng)路。研究還(hái)發現，通(tōng)過CCL2/CCR2軸，腫瘤細胞能夠招募并重編程巨噬細胞，這(zhè)一過程對(duì)肌肉萎縮的(de)發展至關重要。這(zhè)些發現表明(míng)，巨噬細胞和(hé)TWEAK是治療胰腺癌惡病質的(de)潛在治療靶點。

圖2、腫瘤相關巨噬細胞促進肌肉萎縮和(hé)腫瘤惡病質

2、耗竭巨噬細胞減輕胰腺癌小鼠肌肉萎縮

    研究顯示，在胰腺癌小鼠模型中，巨噬細胞的(de)耗竭能夠顯著減輕肌肉萎縮。通(tōng)過遺傳敲除（Ccr2-/-小鼠模型）或藥物(wù)處理(lǐ)法耗竭巨噬細胞，小鼠的(de)肌肉力量得(de)到增強，體重下(xià)降減少，肌肉重量增加，且肌肉萎縮标記物(wù)MuRF1和(hé)Atrogin-1的(de)表達降低。結果證實了(le)巨噬細胞在胰腺癌引起的(de)肌肉萎縮中起重要作用(yòng)，并提示巨噬細胞耗竭策略可(kě)能是治療胰腺癌惡病質的(de)潛在方法。

圖3、巨噬細胞減少減輕胰腺癌小鼠模型肌肉萎縮

3、巨噬細胞上調TWEAK表達促進胰腺癌中肌肉消耗機制

    在胰腺癌中，巨噬細胞通(tōng)過促進腫瘤壞死因子超家族成員(yuán)12（TWEAK）的(de)表達來(lái)加劇肌肉消耗。研究發現，TWEAK的(de)表達與M2型巨噬細胞的(de)浸潤密切相關，且TWEAK能夠激活C2C12分(fēn)化(huà)肌管中的(de)肌肉萎縮标記物(wù)Atrogin-1和(hé)MuRF1，以及RELB信号通(tōng)路。巨噬細胞與胰腺癌細胞共培養時(shí)，TWEAK的(de)分(fēn)泌顯著增加，表明(míng)巨噬細胞能以非自主方式促進TWEAK的(de)分(fēn)泌。此外，巨噬細胞分(fēn)泌的(de)CCL5通(tōng)過激活NF-kB信号通(tōng)路，特别是p65亞單位，進一步促進TWEAK的(de)表達。ChIP實驗和(hé)熒光(guāng)素酶報告基因分(fēn)析證實了(le)p65可(kě)以直接激活TWEAK的(de)轉錄。通(tōng)過敲低CCR5或使用(yòng)NF-kB信号通(tōng)路的(de)小分(fēn)子抑制劑，可(kě)以抑制巨噬細胞誘導的(de)TWEAK表達增加，揭示了(le)CCL5/CCR5軸和(hé)NF-kB信号通(tōng)路在TWEAK表達調控中的(de)作用(yòng)。

4、胰腺癌細胞招募巨噬細胞誘導TWEAK激活TRAF6/p65通(tōng)路

    胰腺癌細胞通(tōng)過CCL2信号軸招募巨噬細胞，這(zhè)些巨噬細胞在腫瘤微環境中促進TWEAK（腫瘤壞死因子超家族成員(yuán)12）的(de)分(fēn)泌。TWEAK是一種能夠引起肌肉萎縮的(de)細胞因子，其在胰腺癌中的(de)表達通(tōng)過CCL5/TRAF6/NF-kB信号通(tōng)路被巨噬細胞激活。巨噬細胞分(fēn)泌的(de)CCL5促進了(le)胰腺癌細胞中TWEAK的(de)表達，這(zhè)一過程涉及TRAF6介導的(de)K63泛素化(huà)和(hé)p65的(de)激活。TWEAK的(de)增加進一步激活了(le)肌肉細胞中的(de)MuRF1信号通(tōng)路，導緻肌肉萎縮和(hé)惡病質。

5、胰腺癌中CCL2激活巨噬細胞誘導肌肉萎縮

    CCL2由胰腺癌細胞産生，招募并激活巨噬細胞，這(zhè)些巨噬細胞通(tōng)過增加肌肉萎縮标志物(wù)MuRF1和(hé)Atrogin-1的(de)表達，促進了(le)肌肉萎縮。此外，CCL2激活的(de)巨噬細胞還(hái)增加了(le)TWEAK的(de)表達，TWEAK是一種關鍵的(de)肌肉萎縮因子。這(zhè)一過程涉及NF-kB信号通(tōng)路的(de)激活，以及ZXDC轉錄因子對(duì)CCL2表達的(de)調控。

圖4、胰腺癌中巨噬細胞通(tōng)過上調TWEAK促進肌肉萎縮

6、癌症誘導的(de)肌肉萎縮部分(fēn)依賴于TWEAK的(de)非自主激活

    胰腺癌通(tōng)過促進腫瘤細胞與巨噬細胞之間的(de)相互作用(yòng)，引起TWEAK（腫瘤壞死因子超家族成員(yuán)12）的(de)非自主激活，這(zhè)一過程在體外和(hé)體内模型中均被證實可(kě)增加肌肉萎縮标志物(wù)MuRF1和(hé)Atrogin-1的(de)表達。在臨床樣本中，惡病質患者的(de)腫瘤組織顯示TWEAK和(hé)巨噬細胞标記物(wù)CD68的(de)表達水(shuǐ)平更高(gāo)，肌肉組織中MuRF1的(de)表達也(yě)随之增加，揭示了(le)TWEAK在胰腺癌惡病質中的(de)重要作用(yòng)。這(zhè)些發現表明(míng)，TWEAK的(de)非自主激活部分(fēn)依賴于腫瘤微環境中的(de)巨噬細胞，爲開發針對(duì)胰腺癌惡病質的(de)治療策略提供了(le)新的(de)靶點。

教授介紹

       Mingyang Liu，現擔任俄克拉荷馬大(dà)學健康科學中心（University of Oklahoma Health Sciences Center）研究員(yuán)，在該中心的(de)外科部門工作。劉博士的(de)研究興趣包括胰腺癌、手性、超分(fēn)子化(huà)學以及腫瘤微環境，特别關注CCL5這(zhè)一領域。在學術工作和(hé)影(yǐng)響力方面，劉博士發表了(le)49篇論文，其合作跨越了(le)多(duō)個(gè)機構和(hé)部門，展示了(le)在研究上的(de)跨學科方法。與多(duō)位研究人(rén)員(yuán)合作過，在業内獲得(de)廣泛認可(kě)，論文獲得(de)的(de)引用(yòng)次數超1300次。

參考文獻

Liu M, Ren Y, Zhou Z, Yang J, Shi X, Cai Y, Arreola AX, Luo W, Fung KM, Xu C, Nipp RD, Bronze MS, Zheng L, Li YP, Houchen CW, Zhang Y, Li M. The crosstalk between macrophages and cancer cells potentiates pancreatic cancer cachexia. Cancer Cell. 2024 Mar 29:S1535-6108(24)00094-1. doi: 10.1016/j.ccell.2024.03.009. Epub ahead of print. PMID: 38608702.

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