Nat Rev | 劍橋腫瘤學系主任綜述:癌症起源理(lǐ)論

撰文:北(běi)雨(yǔ)

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亮點:

1、在本綜述中,作者討(tǎo)論了(le)癌症起源的(de)主要理(lǐ)論及其基礎因素的(de)相對(duì)重要性;

2、作者提出,更好地理(lǐ)解這(zhè)些過程将提高(gāo)早期診斷癌症的(de)能力,并在疾病較容易控制且治療相對(duì)廉價且相對(duì)無害的(de)階段進行更精确的(de)治療。

第一部分(fēn) 背景介紹

Part One ──────────────────

2023年7月(yuè)24日,英國劍橋大(dà)學的(de)研究人(rén)員(yuán)在 Nature 子刊(Nature Reviews Cancer)發表了(le)題爲:Cancers make their own luck: theories of cancer origins的(de)綜述論文。

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治療任何疾病都需要了(le)解疾病組織中的(de)生物(wù)學機制。

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圖片:導緻疾病相關死亡的(de)主要原因

在19世紀和(hé)20世紀初,傳染病是導緻死亡的(de)主要原因。20世紀上半葉癌症已成爲一個(gè)重要的(de)殺手。發現可(kě)以殺死快(kuài)速分(fēn)裂細胞的(de)化(huà)學物(wù)質開啓了(le)癌症化(huà)療領域的(de)發展,對(duì)癌基因的(de)理(lǐ)解開啓了(le)分(fēn)子靶向治療領域的(de)發展,對(duì)癌症與免疫系統之間相互作用(yòng)的(de)理(lǐ)解開啓了(le)免疫治療領域的(de)發展。

盡管取得(de)了(le)這(zhè)些進展,癌症仍然是導緻疾病死亡的(de)主要原因。盡早檢測以及治療癌症或其前體将顯著提高(gāo)患者的(de)生存率,同時(shí)降低治療的(de)侵入性、成本和(hé)副作用(yòng)。

在本綜述中,将討(tǎo)論癌症起源的(de)主要理(lǐ)論以及内外因素在惡性轉變中的(de)相對(duì)貢獻。更好地理(lǐ)解這(zhè)些過程将提高(gāo)早期診斷癌症的(de)能力,并在疾病較容易控制且治療相對(duì)廉價且相對(duì)無害的(de)階段進行更精确的(de)治療。

第二部分(fēn) 癌症起源的(de)理(lǐ)論

Part Two ──────────────────

不同風險因素暴露和(hé)預期壽命的(de)差異導緻全球癌症類型的(de)異質性;但癌症不是一個(gè)随機過程,而是受到發育和(hé)衰老組織中可(kě)複現的(de)決定因素的(de)支配。這(zhè)一點在兒(ér)童和(hé)成年人(rén)惡性腫瘤的(de)比較中最爲明(míng)顯。

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圖片:常見人(rén)類癌症的(de)器官部位(成人(rén)&兒(ér)童)

癌症發病率随年齡增加的(de)觀察結果可(kě)以用(yòng)癌症體細胞突變理(lǐ)論來(lái)解釋。然而,某些結果與該理(lǐ)論不符,包括兒(ér)童和(hé)成年腫瘤的(de)自發性或激素驅動的(de)退縮,注入到囊胚中的(de)惡性畸胎瘤的(de)正常化(huà),以及許多(duō)緻癌物(wù)并不損害DNA的(de)證據。

其他(tā)學者提出了(le)癌症組織結構域理(lǐ)論。組織結構域理(lǐ)論認爲,整個(gè)組織是緻癌物(wù)的(de)靶點,擾亂了(le)實質和(hé)間質或基質之間的(de)生物(wù)物(wù)理(lǐ)和(hé)生物(wù)力學交流。因此,正常組織結構的(de)增殖和(hé)運動限制喪失,引發進行性的(de)上皮變質、異型增生和(hé)癌變。

最近,又提出了(le)兩種理(lǐ)論——“壞運氣”理(lǐ)論和(hé)“基态”理(lǐ)論,它們借鑒了(le)體細胞突變理(lǐ)論和(hé)組織結構域理(lǐ)論的(de)概念。

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圖片:癌症起源的(de)主要理(lǐ)論

1.“壞運氣”理(lǐ)論

在一個(gè)模型中提出,幹細胞DNA複制過程中發生的(de)随機錯誤(R突變)導緻了(le)突變克隆的(de)必然傳播,從而導緻癌症。該模型将R突變與遺傳性突變(H突變)或環境緻癌物(wù)引起的(de)突變(E突變)區(qū)分(fēn)開來(lái)。通(tōng)過将癌症發病率與相應宿主組織中幹細胞分(fēn)裂的(de)估計率進行比較,計算(suàn)出多(duō)達三分(fēn)之二的(de)緻癌突變是R突變。

盡管與體細胞突變理(lǐ)論類似,但“壞運氣”理(lǐ)論是重要的(de)(所謂的(de)“壞運氣”是因爲R突變和(hé)幹細胞分(fēn)裂是組織的(de)必然特征),因爲它提供了(le)一個(gè)概念框架來(lái)理(lǐ)解H、E和(hé)R因素對(duì)癌症風險的(de)相對(duì)貢獻。

但是“壞運氣”理(lǐ)論存在問題,這(zhè)一理(lǐ)論的(de)基本原則是以突變爲中心,假設外部因素僅通(tōng)過E突變而不是其他(tā)過程影(yǐng)響癌症風險。然而,癌症風險在時(shí)間和(hé)地理(lǐ)上有所變化(huà),這(zhè)種變化(huà)不僅僅可(kě)以歸因于分(fēn)裂幹細胞的(de)偶然突變。此外,假設癌症風險完全由幹細胞分(fēn)裂數目決定,不能充分(fēn)解釋其他(tā)細胞内在(例如,表觀遺傳狀态)或外在(例如,免疫微環境)因素對(duì)癌症易感性的(de)調節,這(zhè)些因素可(kě)能與細胞分(fēn)裂無關。

支持“壞運氣”理(lǐ)論的(de)數據的(de)相關技術問題存在一定限制,相關方法沒有考慮到與年齡和(hé)非惡性疾病相關的(de)幹細胞狀态的(de)變化(huà),而這(zhè)可(kě)能會影(yǐng)響癌症風險。

2.“基态”理(lǐ)論

作者提出了(le)一種癌症起源理(lǐ)論,該理(lǐ)論側重于細胞的(de)功能狀态(即其“基态”),而不是細胞的(de)分(fēn)類。這(zhè)個(gè)概念容納了(le)細胞可(kě)塑性的(de)概念,即發育、衰老和(hé)損傷因素可(kě)以在不依賴細胞分(fēn)裂的(de)情況下(xià)改變細胞對(duì)轉化(huà)的(de)敏感性。

這(zhè)個(gè)理(lǐ)論符合一個(gè)觀察結果,即許多(duō)緻癌物(wù)質并不具有誘變性,而與細胞分(fēn)裂無關的(de)突變過程對(duì)體細胞突變具有重要貢獻。

基态理(lǐ)論建立在 “壞運氣”理(lǐ)論和(hé)組織結構域理(lǐ)論的(de)基礎上,強調外部和(hé)内部因素的(de)融合形成驅動癌症的(de)細胞狀态。通(tōng)過這(zhè)種方式考慮癌症起源,能夠在流行病學研究的(de)基礎上,開發出有效的(de)癌症預防、早期診斷和(hé)幹預策略。

作者從直接觀察到的(de)基因工程小鼠模型中提出了(le)“基态”理(lǐ)論。

新生兒(ér)的(de)幹細胞對(duì)轉化(huà)的(de)抵抗力比成年人(rén)高(gāo)7倍。新生兒(ér)對(duì)癌症的(de)抵抗不依賴于幹細胞增殖、器官部位和(hé)突變的(de)終身持續性。因此,癌症風險不僅僅是突變幹細胞增殖的(de)必然後果,還(hái)受到幹細胞中與年齡相關、與增殖無關的(de)變量的(de)影(yǐng)響。

對(duì)胚胎、新生兒(ér)和(hé)成年造血幹細胞(HSCs)的(de)比較,表明(míng)未成熟幹細胞相對(duì)抵抗轉化(huà)。

帶有緻癌突變的(de)靜止成年幹細胞很少發生轉化(huà),但在組織損傷修複時(shí)很容易産生癌症。因此,除了(le)發育因素外,細胞外、環境的(de)損害可(kě)能将細胞的(de)基态轉變爲修複和(hé)增殖狀态,進而影(yǐng)響癌症風險。

與“壞運氣”理(lǐ)論類似,支持基态理(lǐ)論的(de)觀察結果也(yě)存在一些限制。然而,各種癌症起源理(lǐ)論提出的(de)概念和(hé)問題爲探討(tǎo)癌症風險的(de)決定因素和(hé)癌症預防的(de)機會提供了(le)幫助。

3.癌症起源的(de)不同理(lǐ)論之間存在共同要素

癌症起源的(de)各種理(lǐ)論強調了(le)組織轉化(huà)所需的(de)不同要素。現有證據表明(míng),每個(gè)要素都對(duì)癌症起源有所貢獻,盡管它們的(de)相對(duì)重要性可(kě)能因細胞環境和(hé)癌症類型而異。

細胞易感狀态

并非身體中的(de)每個(gè)細胞都會産生癌症。細胞易感狀态的(de)存在證明(míng)了(le)在兒(ér)童和(hé)成年人(rén)中出現不同癌症以及癌症在身體中的(de)非随機分(fēn)布。盡管這(zhè)些模式部分(fēn)受到暴露于風險因素的(de)差異的(de)影(yǐng)響,但也(yě)是因爲特定細胞在特定位置、特定時(shí)間處于易感癌變的(de)“基本狀态”。這(zhè)個(gè)概念包括細胞可(kě)塑性的(de)概念,即發育、衰老或損傷因素重塑細胞的(de)表觀遺傳和(hé)轉錄組,從而形成可(kě)轉化(huà)狀态。

DNA異常

DNA序列的(de)變化(huà)(例如點突變、擴增和(hé)易位)會激活癌基因的(de)功能,或者使抑癌基因失活(例如無義突變或缺失),對(duì)細胞轉化(huà)至關重要。DNA異常是癌症起源的(de)所有主要理(lǐ)論中的(de)重要要素。癌基因和(hé)抑癌基因被認爲主要影(yǐng)響癌症表型的(de)基本方面,如細胞增殖和(hé)侵襲。DNA異常具有更廣泛的(de)影(yǐng)響:重塑表觀遺傳組來(lái)生成可(kě)轉化(huà)、可(kě)塑的(de)細胞狀态,并與細胞外因素(包括組織損傷)共同作用(yòng),産生有利于轉化(huà)的(de)獨特表觀遺傳狀态。

細胞外因素

這(zhè)一要素在組織結構域理(lǐ)論和(hé)基态理(lǐ)論中是核心,但在體細胞突變和(hé)“壞運氣”理(lǐ)論中強調較少。這(zhè)些因素包括從物(wù)理(lǐ)突變原到感染性因素和(hé)組織損傷等衆多(duō)因素。一個(gè)常見的(de)主題是這(zhè)些因素能夠誘導上皮轉化(huà),從而顯著改變細胞可(kě)塑性并增加惡性轉化(huà)的(de)風險。

第三部分(fēn) 細胞内在因素

Part Three ──────────────────

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圖片:兒(ér)童癌症起源

1.細胞身份

了(le)解癌症起源的(de)一個(gè)基本要素是确定每種組織中可(kě)以發生惡性轉化(huà)的(de)細胞的(de)身份。由于許多(duō)白血病和(hé)實體腫瘤都具有分(fēn)層組織結構,并由一部分(fēn)自我更新的(de)細胞亞群維持,因此幹細胞(或已獲得(de)幹細胞樣功能的(de)細胞,例如,在組織損傷後)被認爲是大(dà)多(duō)數組織中癌症的(de)起源。

然而,流行病學和(hé)功能研究表明(míng),癌症并不僅僅是幹細胞随機突變的(de)結果。散發性癌症中特定組織的(de)突變模式以及遺傳性癌症綜合征中特定器官的(de)腫瘤形成模式表明(míng),細胞對(duì)轉化(huà)的(de)敏感性不同,不同的(de)組織被不同的(de)緻癌突變轉化(huà)。

最清晰的(de)例子是細胞環境如何決定患某些癌症的(de)風險,這(zhè)些例子可(kě)在兒(ér)童惡性腫瘤中找到。兒(ér)童腫瘤通(tōng)常在成年人(rén)中不常見,因爲它們起源于僅存在于胚胎中的(de)祖細胞,并且其中一些無法在小鼠模型中建立,因爲它們起源于人(rén)類特有的(de)祖細胞。

細胞系譜限制性癌症易感性不僅限于兒(ér)童腦(nǎo)腫瘤,而且很可(kě)能決定了(le)大(dà)多(duō)數兒(ér)童白血病和(hé)實體腫瘤,以及某些成人(rén)癌症類型的(de)形成。

結合新生兒(ér)幹細胞本質上對(duì)癌症的(de)抵抗性的(de)證據,強調起始細胞的(de)身份是癌症風險的(de)關鍵決定因素。這(zhè)并不排除腫瘤可(kě)能是幹細胞的(de)随機突變導緻的(de)可(kě)能性,如“壞運氣”理(lǐ)論所闡述的(de)。

2.表觀遺傳組

在細胞内部因素中,表觀基因組是癌症風險的(de)主要決定因素,它在發育和(hé)衰老的(de)組織中不斷重塑。事實上,調控因子的(de)啓動子過甲基化(huà)是體外轉化(huà)細胞的(de)特征性表觀遺傳變化(huà),而重編程因子的(de)短暫表達驅動轉基因小鼠中DNA甲基化(huà)和(hé)腫瘤發生的(de)全局變化(huà)。

至少有兩種廣泛類型的(de)表觀遺傳變化(huà)會影(yǐng)響細胞狀态和(hé)癌症易感性。

第一種類型涉及到在發育和(hé)衰老過程中發生的(de)染色質和(hé)組蛋白标記的(de)正常重塑。在胚胎中,特定的(de)表觀基因組構型在時(shí)間和(hé)位置受限的(de)祖細胞中準備形成多(duō)樣化(huà)的(de)後代細胞,這(zhè)些細胞分(fēn)布在每個(gè)器官的(de)每個(gè)解剖環境中。與年齡相關的(de)表觀基因組重塑也(yě)可(kě)能導緻老齡化(huà)期間癌症風險增加。在正常組織中,DNA甲基化(huà)的(de)變化(huà)與年齡強烈相關。衰老造血幹細胞的(de)表觀遺傳變化(huà)強化(huà)了(le)自我更新能力,阻礙了(le)分(fēn)化(huà),形成了(le)易于轉化(huà)的(de)基因組。

第二組包括組蛋白和(hé)表觀遺傳調控因子的(de)突變,以及腫瘤抑制基因的(de)轉錄沉默。組蛋白經常發生的(de)突變改變了(le)神經膠質瘤、肉瘤和(hé)淋巴瘤内的(de)表觀基因組模式,從而破壞了(le)基本的(de)DNA模闆相關過程,包括基因轉錄和(hé)DNA損傷修複。表觀遺傳修飾因子的(de)突變本身可(kě)能創造了(le)一個(gè)适合轉化(huà)的(de)表觀遺傳狀态。關于腫瘤抑制基因的(de)表觀遺傳沉默,這(zhè)可(kě)能包括模仿大(dà)片染色體缺失的(de)抑制染色質廣泛區(qū)域。

因此,爲發育和(hé)衰老的(de)組織提供生成和(hé)維持組織可(kě)塑性的(de)表觀遺傳重塑,可(kě)能會使這(zhè)些組織有誘導腫瘤發生的(de)風險。

3.DNA突變

從數千個(gè)人(rén)類癌症中獲取的(de)大(dà)規模并行測序數據表明(míng),腫瘤平均有四到五個(gè)“驅動”突變,并且這(zhè)種突變負荷随年齡增加而增加。

然而,現在可(kě)用(yòng)的(de)大(dà)量序列數據揭示了(le)突變與癌症風險之間一個(gè)更爲複雜(zá)的(de)關系,除了(le)突變和(hé)幹細胞增殖之外,其他(tā)因素很可(kě)能決定一個(gè)細胞是否易于轉化(huà)爲癌細胞。

大(dà)量癌基因突變在生理(lǐ)正常組織中可(kě)以被耐受的(de)觀察結果進一步支持了(le)這(zhè)一論點。盡管眼睑的(de)皮膚很少形成癌症,但這(zhè)種表面上正常的(de)組織中有許多(duō)驅動突變的(de)克隆,同樣,老化(huà)的(de)肺、食管和(hé)結腸等常見的(de)癌症發病部位也(yě)是如此。這(zhè)種突變體克隆的(de)積累很可(kě)能是老化(huà)上皮組織的(de)一種有益甚至是“正常”的(de)特征。食管中這(zhè)種克隆的(de)出現通(tōng)過細胞競争對(duì)早期腫瘤進行清除,在保持組織完整性的(de)同時(shí)具有抗腫瘤作用(yòng)。

因此,癌症風險比以前所認識到的(de)要複雜(zá)得(de)多(duō):在這(zhè)個(gè)過程中,發育、衰老和(hé)受損的(de)幹細胞的(de)不斷變化(huà)決定了(le)它們對(duì)轉化(huà)突變的(de)易感性,這(zhè)一過程與癌症的(de)組織結構域和(hé)基态理(lǐ)論相一緻。這(zhè)并不意味著(zhe)撐持“壞運氣”理(lǐ)論的(de)觀察是錯誤的(de),因爲幹細胞的(de)增殖能力可(kě)能與其身份的(de)其他(tā)方面密切相關。

第四部分(fēn) 細胞外在因素

Part Four ──────────────────

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圖片:成人(rén)癌症起源

1.腫瘤微環境

由于幹細胞或已經獲得(de)自我更新能力的(de)細胞很可(kě)能是許多(duō)癌症的(de)起源細胞,因此特定的(de)微環境可(kě)能是癌症風險的(de)重要調節因素。

微環境可(kě)能抑制幹細胞轉化(huà)。包裹著(zhe)幹細胞微環境的(de)細胞外基質(ECM)中的(de)膠原蛋白、蛋白聚糖和(hé)糖蛋白的(de)平衡限制了(le)它們的(de)轉化(huà)。腫瘤間質與惡性細胞之間的(de)相互作用(yòng)可(kě)以重塑ECM,決定癌症是否進展。因此,胚胎和(hé)新生兒(ér)幹細胞對(duì)癌症的(de)相對(duì)抵抗力可(kě)能涉及細胞内外特性之間複雜(zá)的(de)相互作用(yòng)。

監測并清除組織中的(de)病變和(hé)感染細胞的(de)免疫細胞,也(yě)是癌症風險的(de)重要調節因子。這(zhè)一觀點得(de)到了(le)以下(xià)證據支持:免疫抑制患者癌症的(de)發病率增加;侵襲性癌症具有特定免疫細胞亞群浸潤;缺乏細胞毒性CD8+、輔助1型CD4+ T(T H 1)細胞和(hé)/或自然殺傷細胞的(de)小鼠更易發展腫瘤;通(tōng)過激活免疫系統殺傷癌細胞的(de)治療方法取得(de)了(le)成功。研究表明(míng),腸道、卵巢和(hé)乳腺的(de)成年幹細胞會被活化(huà)的(de)T細胞清除,而其他(tā)組織中的(de)靜止幹細胞則抵抗T細胞殺傷。這(zhè)似乎是靜止幹細胞的(de)内在特性,其下(xià)調抗原呈遞機制,而當幹細胞重新進入細胞周期時(shí),這(zhè)種特性會逆轉。

因此,轉化(huà)細胞與其微環境之間的(de)通(tōng)訊很可(kě)能調節表觀遺傳激活和(hé)突變幹細胞生成癌症的(de)能力。這(zhè)包括與癌症可(kě)能破壞和(hé)/或創造的(de)微環境之間的(de)複雜(zá)關系,以及與宿主免疫系統的(de)相互作用(yòng)。

2.感染與微生物(wù)

侵襲組織的(de)微生物(wù)被認爲是癌症風險的(de)重要外在決定因素。幽門螺杆菌是與感染相關的(de)最常見的(de)癌症誘因,其他(tā)四種最常見誘發因素是病毒,包括人(rén)乳頭瘤病毒(HPV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒和(hé)EB病毒。這(zhè)些感染可(kě)以創建一個(gè)易于轉化(huà)的(de)表觀基因組,引發基因組不穩定導緻緻癌突變,或者重塑微環境以促進癌症形成。

HBV通(tōng)過誘導宿主基因組不穩定和(hé)病毒整合後的(de)表觀基因組重塑,激活癌症相關信号通(tōng)路,并誘導慢(màn)性炎症,改變免疫微環境,促進肝細胞癌發生。EB病毒是首個(gè)分(fēn)離出的(de)人(rén)類腫瘤病毒,重塑宿主細胞基因組,甲基化(huà)和(hé)下(xià)調腫瘤抑制基因。HPV編碼多(duō)種蛋白,尤其是E6和(hé)E7,這(zhè)些蛋白降解或幹擾腫瘤抑制蛋白的(de)功能。

對(duì)人(rén)類癌症的(de)下(xià)一代測序進一步揭示了(le)病毒介導的(de)轉化(huà)機制。除了(le)導緻傳染病的(de)細菌和(hé)病毒外,越來(lái)越多(duō)的(de)證據表明(míng)共生微生物(wù)(總稱爲微生物(wù)群)影(yǐng)響癌症風險。這(zhè)一點在腸道菌群中得(de)到了(le)最有力的(de)證明(míng)。在考慮癌症起源時(shí),确定組織中所有細胞or隻有罕見的(de)亞群細胞(例如幹細胞)容易受到共生和(hé)/或感染介導的(de)轉化(huà)是很重要的(de)。

3.突變原

大(dà)規模并行測序不僅确定了(le)癌症中發生突變的(de)基因及其頻(pín)率,而且還(hái)能将這(zhè)些突變劃分(fēn)爲40多(duō)個(gè)特定的(de)突變,這(zhè)可(kě)能是由不同突變過程引起的(de)。其中包括與化(huà)療藥物(wù)、紫外線(UV)照(zhào)射、職業緻癌物(wù)質或内源性酶緻癌突變相關的(de)單堿基替代的(de)突變。這(zhè)些突變可(kě)以用(yòng)來(lái)預測特定癌症類型中可(kě)能的(de)緻癌物(wù)質。

證據顯示,其中兩個(gè)被稱爲“鐘(zhōng)表樣”的(de)突變在從受精卵到癌細胞的(de)整個(gè)生命過程中持續積累。這(zhè)種突變的(de)必然性與癌症起源的(de)“壞運氣”理(lǐ)論一緻。但是,“鐘(zhōng)表樣”的(de)突變并不一定通(tōng)過終身幹細胞增殖來(lái)傳播。它們在不同癌症類型中的(de)發生率差異明(míng)顯,并不總是與終身增殖能力相關。

在發育中的(de)神經系統中,兩種不同的(de)胚胎性腫瘤分(fēn)别是這(zhè)些突變發生率最高(gāo)(神經母細胞瘤)和(hé)最低(髓母細胞瘤)的(de)例子。因此,至少在某些情況下(xià),可(kě)能存在與增殖無關的(de)替代機制來(lái)支撐這(zhè)些突變的(de)産生。

突變原對(duì)癌症風險的(de)影(yǐng)響也(yě)可(kě)以被細胞的(de)基态所改變。幹細胞的(de)内在特性,包括基因組穩定性、DNA修複和(hé)細胞死亡途徑,可(kě)能會改變外源因素對(duì)癌症風險的(de)最終影(yǐng)響。

第五部分(fēn) 癌症風險因素的(de)彙聚

Part Five ──────────────────

特定細胞在特定位置、特定時(shí)間脫離其正常譜系産生惡性組織的(de)可(kě)能性很可(kě)能取決于特定背景中細胞内在和(hé)外在風險因素的(de)彙聚。

這(zhè)個(gè)過程通(tōng)過适應性表觀遺傳、可(kě)塑的(de)細胞狀态實現,這(zhè)些細胞狀态在進化(huà)過程中發展出來(lái),以支持正常發育和(hé)衰老過程。這(zhè)種易感性可(kě)能表現爲現有的(de)或獲得(de)的(de)自我更新。通(tōng)過酶、感染源、化(huà)學物(wù)質或物(wù)理(lǐ)突變原獲得(de)的(de)DNA突變呈現出異常多(duō)樣但可(kě)預測的(de)模式,這(zhè)些突變對(duì)自我更新能力進行了(le)強化(huà)和(hé)破壞。細胞在向惡性狀态演變并與其周圍微環境之間的(de)通(tōng)訊重塑推動了(le)腫瘤的(de)進展。

1.細胞内外風險因素的(de)相互作用(yòng)

重新分(fēn)化(huà)是組織損傷反應的(de)關鍵特征。雖然在不同的(de)組織中重新分(fēn)化(huà)可(kě)以采取不同的(de)形式,但它的(de)特點是細胞可(kě)塑性的(de)顯著變化(huà)。重新分(fēn)化(huà)甚至可(kě)能涉及到在正常組織中看不到的(de)新細胞類型的(de)出現。重新分(fēn)化(huà)對(duì)于通(tōng)過具有幹細胞樣性質的(de)細胞群的(de)擴張修複受損組織非常重要;但它也(yě)帶來(lái)了(le)增加轉化(huà)機會的(de)風險。

微環境的(de)變化(huà)也(yě)可(kě)能促進這(zhè)種癌症風險因素的(de)“完美(měi)風暴”。在肺部,隻有免疫系統功能正常的(de)動物(wù)中,組織損傷會增加癌症風險。這(zhè)可(kě)能是通(tōng)過巨噬細胞分(fēn)泌的(de)IL-1β介導的(de)。因此,盡管免疫系統通(tōng)過清除具有惡性潛力的(de)突變細胞在癌症監測中起著(zhe)關鍵作用(yòng),但它在對(duì)組織損傷和(hé)炎症做(zuò)出反應時(shí)也(yě)可(kě)能促進癌症的(de)發生。

在許多(duō)組織中,成年幹細胞損傷激活與一部分(fēn)回歸到祖系、不成熟狀态有關。與幼年幹細胞相比,激活的(de)成年幹細胞的(de)修複能力和(hé)抑制癌症的(de)能力是有限的(de)。因此,對(duì)比胚胎和(hé)損傷激活的(de)成年幹細胞的(de)轉錄組可(kě)以揭示新的(de)抑制癌症的(de)過程。

2.轉移

大(dà)多(duō)數與癌症相關的(de)死亡并非是由原發腫瘤引起的(de),而是轉移擴散的(de)結果。如果從威脅人(rén)類健康的(de)角度來(lái)考慮癌症風險,那麽風險不僅僅存在于組織的(de)轉化(huà),還(hái)存在于其轉移的(de)傾向。

類似于腫瘤發生所需的(de)細胞易感性狀态,具有轉移能力的(de)循環腫瘤細胞被認爲是幹細胞樣細胞。這(zhè)種可(kě)塑性主要集中在上皮-間質轉化(huà)(EMT)和(hé)間質-上皮轉化(huà)(MET)的(de)研究上,這(zhè)些轉化(huà)發生在腫瘤細胞離開原發癌症、進入血液循環、到達遠(yuǎn)處部位并重新形成腫瘤的(de)過程。

轉移級聯可(kě)以與上遊的(de)腫瘤發生解耦。轉移可(kě)能被視爲一種被癌症“劫持”而非“創造”的(de)正常過程。如果這(zhè)種機制在人(rén)類癌症中得(de)到驗證,那麽這(zhè)些發現将展示出更加複雜(zá)的(de)癌症起源圖景,其中組織損傷、幹細胞激活和(hé)突變共同促進腫瘤發生和(hé)轉移。

第六部分(fēn) 結論

Part Six ──────────────────

要預防癌症或在它不可(kě)治愈之前進行有效治療,就需要對(duì)增加惡性腫瘤風險和(hé)擴散的(de)内外因素有全面的(de)理(lǐ)解。更好地理(lǐ)解這(zhè)些過程可(kě)以将癌症從目前普遍令人(rén)恐懼的(de)疾病轉變爲可(kě)管理(lǐ)的(de)、不威脅生命的(de)疾病。

教授介紹:

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Richard J. Gilbertson 教授

Richard J. Gilbertson教授在英國接受了(le)兒(ér)科腫瘤學家的(de)培訓,并獲得(de)了(le)MBBS和(hé)博士學位,于1995年成爲皇家内科醫師學會的(de)會員(yuán)。他(tā)于2000年加入美(měi)國田納西州孩子研究醫院(St Jude Children's Research Hospital),擔任神經生物(wù)學和(hé)腦(nǎo)腫瘤項目的(de)副領導,并擔任分(fēn)子臨床試驗核心的(de)創始主任,于2011年被任命爲綜合癌症中心主任、執行副總裁和(hé)Lillian R Cannon終身講座教授。2014年,他(tā)被任命爲聖裘德兒(ér)童研究醫院的(de)科學主任。2015年8月(yuè),他(tā)回到英國,并擔任劍橋大(dà)學李嘉誠腫瘤學講座教授、腫瘤學系主任和(hé)CRUK劍橋中心主任。他(tā)的(de)實驗室研究專注于理(lǐ)解正常發育與癌症起源之間的(de)聯系,特别是腦(nǎo)腫瘤。

參考文獻:

Jassim A, Rahrmann EP, Simons BD, Gilbertson RJ. Cancers make their own luck: theories of cancer origins. Nat Rev Cancer. 2023 Jul 24. doi: 10.1038/s41568-023-00602-5.

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