一直以來(lái)，糖尿病都被認爲是“慢(màn)性殺手”，各類藥物(wù)層出不窮，但糖尿病至今仍無法治愈。人(rén)們期待在控制血糖之外找到逆轉或緩解糖尿病的(de)“良藥”，這(zhè)或将避免或延緩包括卒中、心血管、腎病、眼病、糖尿病足、認知障礙等一系列嚴重并發症的(de)發生和(hé)發展。

令人(rén)欣喜的(de)是，随著(zhe)藥物(wù)研發的(de)不斷推進，糖尿病治療的(de)困局一次次有望被打破，而中國原研也(yě)在其中貢獻著(zhe)不可(kě)或缺的(de)力量：一款全球首創、中國首發的(de)創新藥——葡萄糖激酶激活劑（GKA）多(duō)格列艾汀（dorzagliatin）爲糖尿病控制和(hé)緩解帶來(lái)希望的(de)“曙光(guāng)”。這(zhè)款創新藥如何“劍指”糖尿病核心病理(lǐ)機制，爲患者帶來(lái)更深層次的(de)獲益？研發背後有哪些不爲人(rén)知的(de)故事？“醫學界”總裁說欄目特邀華領醫藥創始人(rén)、CEO陳力博士娓娓道來(lái)。

從著(zhe)眼GK到重塑血糖穩态，

逐夢背後的(de)前瞻決策與系統思考

解決臨床未解決的(de)難題，是新藥研發的(de)初衷，對(duì)于多(duō)格列艾汀也(yě)不例外。早在研發伊始，華領醫藥就确立用(yòng)一種全新機制來(lái)實現血糖控制甚至緩解糖尿病的(de)目标，靶點直指葡萄糖激酶（GK）。GK集感知、傳遞功能于一體，可(kě)敏銳地感知葡萄糖濃度的(de)變化(huà)，啓動血糖調控核心器官（胰腺、肝髒、腸道）的(de)升糖/降糖機制，适時(shí)調節胰島素、胰高(gāo)糖素、胰高(gāo)糖素樣肽-1（GLP-1）等控糖激素的(de)分(fēn)泌，以及肝糖原的(de)合成或分(fēn)解，介導葡萄糖的(de)存儲與利用(yòng)，從而維持血糖穩态，可(kě)謂是真正的(de)調糖之“芯”[1]。而2型糖尿病患者普遍存在GK損傷，GK功能顯著降低。

陳力博士告訴“醫學界”，2013年，華領醫藥啓動第一項臨床試驗時(shí)就開始關注如何通(tōng)過多(duō)格列艾汀這(zhè)一GKA來(lái)修複2型糖尿病患者受損的(de)GK功能缺陷，提高(gāo)GK的(de)活性和(hé)表達，從而調節胰島素、胰高(gāo)糖素和(hé)GLP-1等控糖激素的(de)分(fēn)泌。

2016年，陳力博士在《藥學進展》上撰文，提出對(duì)2型糖尿病治療的(de)更深層次思考，即需要明(míng)鑒病理(lǐ)因素，改善機體功能[2]。無獨有偶，美(měi)國糖尿病學會（ADA）也(yě)在其官方雜(zá)志Diabetes Care上提出要重新認識糖尿病，以胰島β細胞功能作爲核心，建立糖尿病管理(lǐ)系統，用(yòng)穩态調節的(de)概念來(lái)改善胰島β細胞功能和(hé)減少胰島素抵抗等問題[3]。

2022年，同期登頂《自然·醫學》上的(de)多(duō)格列艾汀兩項三期注冊臨床試驗[SEED（播種）和(hé)DAWN（黎明(míng)）研究]結果均顯示[4-5]，初發或二甲雙胍足量治療失敗的(de)2型糖尿病患者在服用(yòng)一段時(shí)間多(duō)格列艾汀後，一方面胰島素分(fēn)泌時(shí)相由滞後狀态前移到正常狀态，提示機體的(de)葡萄糖敏感性提高(gāo)；另一方面，餐後兩小時(shí)血糖值下(xià)降明(míng)顯，提示肝髒的(de)胰島素敏感性增加、胰島素抵抗減少。這(zhè)兩方面正是人(rén)體血糖穩态得(de)以維持的(de)核心。

由此，華領醫藥團隊提出的(de)下(xià)一個(gè)假想：當血糖穩态的(de)核心功能被改善後，能否恢複穩态的(de)正常運作？修複穩态的(de)結果能否意味著(zhe)實現糖尿病緩解（編者注：按ADA發布的(de)《2021共識報告：緩解2型糖尿病的(de)定義和(hé)解釋》，将停用(yòng)降糖藥物(wù)至少3個(gè)月(yuè)後，糖化(huà)血紅蛋白<6.5%作爲緩解的(de)診斷标準[6]）甚至在未來(lái)治愈糖尿病？這(zhè)個(gè)假想的(de)實現，無疑是無數糖尿病研究者和(hé)診療者的(de)夢想，DREAM（逐夢）研究應運而生。

DREAM研究[7]是由參與上述三期注冊臨床試驗SEED 研究的(de)部分(fēn)研究者發起、華領醫藥支持的(de)、非藥物(wù)幹預的(de)觀察性臨床研究，在中國5家研究中心、共69例患者中開展。DREAM研究主要考察參與SEED研究的(de)部分(fēn)患者血糖達标後，在不服用(yòng)任何降糖藥物(wù)、僅采用(yòng)生活方式幹預的(de)情況下(xià)，其後至少52周的(de)糖尿病控制情況。結果顯示，受試者停藥後，52周時(shí)糖尿病緩解率爲65.2%（研究中糖尿病緩解定義：血糖控制穩定，HbA1c低于7.0%或處于7.0%-8.0%，并與DREAM研究入組時(shí)測量的(de)值一緻，根據Kaplan-Meier生存分(fēn)析得(de)出；按照(zhào)前文中ADA發布的(de)糖尿病緩解定義計算(suàn)，研究中受試者12周時(shí)糖尿病緩解率爲52.0%），且糖化(huà)血紅蛋白、空腹血糖和(hé)餐後兩小時(shí)血糖水(shuǐ)平持續得(de)到控制，β細胞功能維持穩定。此外，DREAM研究中實現停藥緩解的(de)患者，自從接受多(duō)格列艾汀治療後，葡萄糖敏感性和(hé)胰島素早相分(fēn)泌都得(de)到改善。

臨床數據證實了(le)多(duō)格列艾汀的(de)使用(yòng)爲部分(fēn)初發2型糖尿病患者成功重塑了(le)血糖穩态。更值得(de)一提的(de)是，中國臨床研究者團隊還(hái)超前地使用(yòng)了(le)持續葡萄糖監測（CGM）來(lái)測得(de)葡萄糖目标範圍内時(shí)間（TIR）——DREAM研究的(de)5個(gè)中心有2個(gè)使用(yòng)了(le)該技術。結果顯示，2型糖尿病患者接受多(duō)格列艾汀治療後，TIR從60%升至80%以上[7]。

TIR是指24 h内葡萄糖在目标範圍内（血糖通(tōng)常爲3.9~10.0 mmol/L）的(de)時(shí)間所占的(de)百分(fēn)比，可(kě)由 CGM 數據或自我血糖監測（SMBG）數據（至少每日 7 次血糖監測）計算(suàn)。TIR可(kě)以評估血糖波動情況的(de)改善，這(zhè)對(duì)并發症管理(lǐ)起到了(le)非常重要的(de)作用(yòng)。國際上直到2019年，才将TIR作爲新的(de)血糖評價指标[8]，DREAM研究的(de)發起還(hái)要早于此，可(kě)見多(duō)格列艾汀研發過程的(de)每一個(gè)重大(dà)決策背後都彰顯了(le)研究者們與華領團隊極具前瞻性的(de)獨特判斷。

除了(le)前瞻性的(de)獨特判斷，多(duō)格列艾汀的(de)成功研發還(hái)與根植在陳力博士心中的(de)中國哲學的(de)系統論思想關系密切。他(tā)認爲，人(rén)體自身是一個(gè)體系，是内部環境應對(duì)外部變化(huà)的(de)動态平衡，人(rén)體内的(de)器官組成部分(fēn)必定相互作用(yòng)。因此，華領醫藥的(de)研發策略并不是将多(duō)格列艾汀在血糖穩态調節中的(de)每一條通(tōng)路去“各個(gè)擊破”，而是用(yòng)“一靶多(duō)點”的(de)思想來(lái)整體解釋與探究。

圖 GK在胰腺β細胞中的(de)作用(yòng)機制[1]

從血糖控制到糖尿病緩解，

重塑認知與治療目的(de)

 

多(duō)年來(lái)，糖尿病治療著(zhe)眼于血糖控制，評價指标也(yě)偏重于空腹血糖和(hé)糖化(huà)血紅蛋白。陳力博士認爲，要真正實現糖尿病緩解，還(hái)要回歸到改善胰島功能和(hé)恢複血糖穩态中來(lái)，這(zhè)才是治标治本的(de)邏輯。

2021年，中美(měi)兩國學術界均發布共識[6,9]，來(lái)深入探討(tǎo)糖尿病緩解這(zhè)一話(huà)題。不難看出，全球糖尿病防控已經從治标走向了(le)治本階段，實現了(le)質的(de)飛(fēi)躍。據陳力博士介紹，其實早在2008年，我國學者翁建平和(hé)李延兵(bīng)教授，就通(tōng)過短期強化(huà)胰島素治療實現了(le)部分(fēn)新診斷的(de)2型糖尿病患者的(de)緩解[10-11]。治療結束後1年，皮下(xià)胰島素泵治療的(de)緩解率最高(gāo)（51.1%），其次爲多(duō)次皮下(xià)注射胰島素（44.9%），均優于口服藥物(wù)（26.7%）。另有多(duō)項國外研究也(yě)證實，減重手術有助于實現糖尿病緩解[12-14]。

陳力博士認爲，糖尿病緩解體現了(le)人(rén)體血糖穩态的(de)重塑和(hé)修複，其基礎是改善葡萄糖敏感性和(hé)胰島素敏感。多(duō)格列艾汀作爲GKA，“一靶多(duō)點”作用(yòng)于控糖器官中葡萄糖傳感器GK，能切實改善葡萄糖敏感性和(hé)胰島素敏感性，讓更多(duō)2型糖尿病患者可(kě)能獲得(de)緩解，降低并發症相關風險，減少了(le)大(dà)量藥物(wù)支出和(hé)糖尿病并發症沉重的(de)疾病負擔。這(zhè)對(duì)于中國這(zhè)一糖尿病防控形勢嚴峻的(de)國家顯得(de)尤爲有價值。

 

“全球首創、中國首發”

藥物(wù)的(de)探索之路

 

無論是當年在中國推動建立羅氏中國研發中心，還(hái)是創立華領醫藥，陳力博士都堅持一個(gè)底層邏輯，即人(rén)類的(de)疾病與個(gè)人(rén)的(de)遺傳背景、生活習(xí)慣、飲食習(xí)慣，與外部的(de)自然環境、醫療健康環境都有著(zhe)密切關系。

在他(tā)看來(lái)，歐美(měi)人(rén)群中發現的(de)病和(hé)開發的(de)藥，對(duì)亞洲包括中國人(rén)群未必最合适。與腫瘤相似，人(rén)類的(de)慢(màn)病同樣需要個(gè)性化(huà)治療。要解決中國人(rén)的(de)健康問題，如果連中國人(rén)自己都不知道如何做(zuò)創新藥，還(hái)是一味走仿制藥的(de)老路，今後國家的(de)健康發展就會存在較大(dà)風險。中國要從仿制藥大(dà)國轉型，也(yě)必須建立自己的(de)創新體系和(hé)研發途徑。

陳力博士堅信，中國具有引領全球醫藥創新的(de)能力，也(yě)有這(zhè)份責任。“中華引領醫藥創新”是華領醫藥建立的(de)初衷，也(yě)是“華領”醫藥名字的(de)由來(lái)。

有了(le)堅定的(de)目标，加上政策、資本等各方支持，華領醫藥決定做(zuò)“全球首創、中國首發”這(zhè)件風險極大(dà)的(de)事情，并且從一期到三期的(de)臨床研究都堅持在中國本土開展，由中國專家主導，讓中國患者首先用(yòng)上。

在仿制藥爲主的(de)系統裏做(zuò)這(zhè)件事就像走一條前人(rén)未曾走過的(de)路，從基礎研究到臨床研究，從生産到安全評價，從監管規則的(de)更新和(hé)建立再到醫生對(duì)高(gāo)質量臨床試驗的(de)标準了(le)解和(hé)規範運營……凡此種種，無疑是在構建一個(gè)充滿挑戰的(de)創新系統。

随著(zhe)2022年9月(yuè)多(duō)格列艾汀的(de)最終獲批上市，該系統工程的(de)第一步宣告完成，但其中的(de)艱辛，隻有經曆過的(de)人(rén)自己知道。陳力博士回憶起他(tā)的(de)“至暗時(shí)刻”，當時(shí)實行的(de)是上市許可(kě)和(hé)生産許可(kě)統一捆綁的(de)管理(lǐ)模式，隻有生産企業才可(kě)以來(lái)申請藥品注冊，取得(de)最終的(de)藥品批準文号。申請藥品注冊意味著(zhe)要有生産場(chǎng)地和(hé)設備，但對(duì)于華領這(zhè)樣的(de)“新生兒(ér)”來(lái)說，根本沒有冗餘資金做(zuò)早期研發之外的(de)事情。好在陳力博士和(hé)團隊有遇山移山、遇水(shuǐ)搭橋的(de)精神，和(hé)其他(tā)本土創新藥企和(hé)跨國藥企共同參與并推動了(le)“藥品上市許可(kě)持有人(rén)制度”。在該制度下(xià)，上市許可(kě)持有人(rén)和(hé)生産許可(kě)持有人(rén)可(kě)以是同一主體，也(yě)可(kě)以是兩個(gè)相互獨立的(de)主體。目前，華領醫藥在嚴格規範質量标準的(de)前提下(xià)，将藥品生産委托給迪賽諾等第三方合作夥伴，自己則專注于臨床研發，大(dà)大(dà)減少了(le)新藥研發的(de)資金和(hé)時(shí)間成本。

藥品獲批上市不是終點，而是另一個(gè)起點。爲了(le)讓多(duō)格列艾汀這(zhè)一創新藥惠及更多(duō)患者，華領醫藥除了(le)與商業化(huà)夥伴拜耳合作，在傳統醫院和(hé)線下(xià)藥店(diàn)布局，也(yě)嘗試了(le)京東健康和(hé)壹藥網等互聯網渠道，并取得(de)了(le)可(kě)觀的(de)銷售成績。陳力博士也(yě)希望，“全球首創、中國首發”的(de)多(duō)格列艾汀能早日進入醫保，讓更多(duō)患者離糖尿病緩解更進一步。

“患者爲先，創新爲本，良藥爲民”是華領醫藥的(de)宗旨，陳力博士笃信，研發一個(gè)好的(de)創新藥，獲益的(de)不隻是企業和(hé)患者，而是整個(gè)社會。

 

專家簡介
圖片

陳力 博士
華領醫藥創始人(rén)、董事長(cháng)、首席執行官

2010年毅然創立華領醫藥，領導并實現了(le)血糖傳感器葡萄糖激酶激活劑(GKA)用(yòng)于2型糖尿病治療的(de)“全球首創、中國首發”新藥創制目标。在他(tā)的(de)帶領下(xià)，華領醫藥創新産品華堂甯（多(duō)格列艾汀片，dorzagliatin，HMS5552）于2022年9月(yuè)30日獲得(de)中國國家藥品監督管理(lǐ)局（NMPA）的(de)上市批準，通(tōng)過改善糖尿病患者血糖穩态失調，爲糖尿病患者帶來(lái)嶄新的(de)治療手段。在此期間，領導華領醫藥成功完成2億美(měi)元融資，并聯合戰略合作夥伴建立華堂甯商業化(huà)合作運營體系，服務于中國廣大(dà)糖尿病患者。

 

陳力博士1982年畢業于鄭州大(dà)學化(huà)學系，1985年畢業于華東師大(dà)化(huà)學系獲碩士學位，1992年畢業于愛(ài)荷華州立大(dà)學，獲博士學位，同年加入羅氏美(měi)國研發中心，曆任藥物(wù)化(huà)學資深研究員(yuán)，高(gāo)通(tōng)量技術部主任，全球化(huà)學領導團隊成員(yuán)。2004年回國建立羅氏中國研發中心，任首席科學官和(hé)董事，負責羅氏中國研發戰略制定和(hé)實施。陳力博士是119件授權發明(míng)專利和(hé)270件發明(míng)專利申請的(de)發明(míng)人(rén)，并在《自然-醫學》、《柳葉刀(dāo)-糖尿病内分(fēn)泌》、《PNAS》、《Diabetes》、《糖尿病肥胖代謝疾病》、《JACS》、《JOC》等國際學術刊物(wù)發表近70篇科學論文。

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