在第83屆美(měi)國糖尿病協會科學年會（2023ADA）上，多(duō)項研究對(duì)GKA類藥物(wù)的(de)機制及獲益進行了(le)深入探索。在2型糖尿病（T2DM）治療史上，每一種全新品類降糖藥的(de)誕生都意味著(zhe)人(rén)類朝著(zhe)戰勝糖尿病的(de)方向又邁進了(le)一步。GKA通(tōng)過改善機體對(duì)血糖穩态的(de)自主調節能力來(lái)發揮調糖作用(yòng)，爲臨床進一步改善T2DM管理(lǐ)提供了(le)全新手段。多(duō)格列艾汀是在中國獲批的(de)全球首個(gè)GKA類藥物(wù)，其最新研究進展如何？讓我們跟随南(nán)京大(dà)學醫學院附屬鼓樓醫院朱大(dà)龍教授的(de)精彩點評，來(lái)一睹GKA在ADA國際舞台上的(de)表現吧！
GKA作爲全新的(de)一類口服降糖藥，Ⅲ期臨床試驗（SEED研究和(hé)DAWN研究）已證實其在T2DM中作爲單藥或與二甲雙胍聯合治療的(de)有效性和(hé)安全性，但對(duì)于這(zhè)類藥物(wù)的(de)具體機制及更多(duō)可(kě)能獲益仍有待進一步闡明(míng)。本次ADA年會報道的(de)GKA新進展主要聚焦于基礎研究，有助于我們更深入了(le)解GKA改善葡萄糖穩态的(de)作用(yòng)特點，并爲臨床治療糖尿病提供更多(duō)啓發。
自葡萄糖激酶（GK）被發現以來(lái)的(de)60年間，以GK爲靶點的(de)新藥研發之路漫長(cháng)而艱辛。迄今爲止，多(duō)格列艾汀是首個(gè)也(yě)是唯一獲批用(yòng)于治療T2DM的(de)GKA類藥物(wù)，這(zhè)是由多(duō)種因素共同決定的(de)，其中藥物(wù)本身的(de)藥理(lǐ)學特點非常關鍵。2023ADA會議(yì)上報道的(de)一項新研究對(duì)比探索了(le)多(duō)格列艾汀與其他(tā)GKA類藥物(wù)的(de)作用(yòng)特點，對(duì)我們理(lǐ)解不同GKA之間的(de)差異提供了(le)很好的(de)解釋。酶動力學研究結果顯示，多(duō)格列艾汀對(duì)GK具有适度親和(hé)力，激活GK的(de)作用(yòng)呈葡萄糖濃度依賴性，這(zhè)使其能保持對(duì)高(gāo)血糖水(shuǐ)平的(de)敏感性，修複T2DM患者受損的(de)葡萄糖刺激的(de)胰島素分(fēn)泌（GSIS），改善血糖水(shuǐ)平的(de)同時(shí)，避免明(míng)顯的(de)低血糖事件發生。
2023ADA會議(yì)報道的(de)另兩項研究則在糖尿病動物(wù)模型中探索了(le)GKA的(de)更多(duō)潛在作用(yòng)。結果顯示，多(duō)格列艾汀可(kě)增加GK表達，改善高(gāo)脂飲食誘導的(de)糖尿病小鼠GSIS功能缺陷，其在停藥後較長(cháng)時(shí)間内仍能維持GSIS正常化(huà)，這(zhè)有助于進一步理(lǐ)解多(duō)格列艾汀調節葡萄糖穩态的(de)獨特作用(yòng)機制及其在糖尿病管理(lǐ)中發揮的(de)積極作用(yòng)。此外，多(duō)格列艾汀在調節葡萄糖穩态的(de)同時(shí)，還(hái)可(kě)能具有預防與高(gāo)血糖相關的(de)認知功能損害的(de)潛力，這(zhè)爲今後探索GKA的(de)更多(duō)臨床價值提供了(le)新的(de)線索與思路。
“據估計，目前中國有1.4億糖尿病患者。多(duō)格列艾汀作爲一種新的(de)治療手段，對(duì)于實現‘健康中國2030’中的(de)2型糖尿病患者血糖達标計劃應該有所幫助”。
速覽多(duō)格列艾汀研究新進展
多(duō)格列艾汀恢複T2DM患者胰島的(de)葡萄糖感知（293-LB）
GK被視爲T2DM治療的(de)新靶點，然而，迄今爲止，能獲得(de)臨床成功的(de)GKA類藥物(wù)非常有限，例如MK-0941在臨床試驗中表現出明(míng)顯低血糖和(hé)其他(tā)嚴重不良作用(yòng)。多(duō)格列艾汀爲何能成爲首個(gè)獲批用(yòng)于治療T2DM的(de)GKA類藥物(wù)，其對(duì)GK的(de)作用(yòng)特點有何過人(rén)之處？2023ADA會議(yì)上報道的(de)一項研究比較了(le)多(duō)格列艾汀與其他(tā)GKA（包括MK-0941）對(duì)T2DM供體胰島中GK的(de)酶動力學特征以及胰島功能的(de)影(yǐng)響[1]。
研究對(duì)來(lái)自8例T2DM供體和(hé)38例對(duì)照(zhào)者的(de)胰島進行胰島素分(fēn)泌評估。采用(yòng)靜态和(hé)動态糖刺激來(lái)評估葡萄糖刺激的(de)胰島素分(fēn)泌（GSIS）。結果發現，MK-0941即使在非常低的(de)葡萄糖濃度下(xià)也(yě)能激活GK，誘導胰島素快(kuài)速且短暫的(de)分(fēn)泌高(gāo)峰，但在高(gāo)葡萄糖濃度下(xià)胰島素分(fēn)泌反應減弱。與此不同的(de)是，多(duō)格列艾汀激活GK的(de)作用(yòng)呈葡萄糖濃度依賴性，從而能保持對(duì)高(gāo)血糖的(de)靈敏度。與對(duì)照(zhào)組相比，T2DM供體胰島在高(gāo)葡萄糖和(hé)3-異丁基-1-甲基黃(huáng)嘌呤（IBMX）刺激下(xià)的(de)GSIS阈值右移和(hé)/或GSIS最大(dà)速率（Vmax）降低，而多(duō)格列艾汀可(kě)恢複GSIS阈值和(hé)Vmax（圖1）。
圖1. 多(duō)格列艾汀恢複GSIS阈值和(hé)總體胰島素分(fēn)泌
該研究結果可(kě)解釋爲何MK-0941會導緻低血糖，而多(duō)格列艾汀在改善T2DM患者血糖水(shuǐ)平的(de)同時(shí)，不會出現明(míng)顯低血糖的(de)副作用(yòng)。多(duō)格列艾汀能成功進入臨床，歸功于其激活GK的(de)獨特作用(yòng)特點，可(kě)幫助恢複T2DM胰島β細胞對(duì)葡萄糖的(de)敏感性，從而使GSIS正常化(huà)。
多(duō)格列艾汀改善高(gāo)脂飲食誘導的(de)糖尿病小鼠GSIS功能缺陷（297-LB）
2023ADA會議(yì)上報道的(de)一項研究在高(gāo)脂飲食（HFD）誘導的(de)肥胖糖尿病小鼠模型中，評估多(duō)格列艾汀治療對(duì)胰島功能的(de)影(yǐng)響[2]。結果顯示，與正常小鼠相比，HFD誘導的(de)糖尿病小鼠（安慰劑治療）胰島GSIS受損，最大(dà)胰島素分(fēn)泌降低約40%。而接受多(duō)格列艾汀治療的(de)糖尿病小鼠在停藥後第10、18和(hé)38天，GSIS可(kě)完全恢複至正常胰島水(shuǐ)平，但在停藥48天後回到受損狀态。研究還(hái)發現，HFD誘導的(de)糖尿病小鼠GK基因表達降低，肝糖原代謝受損，而多(duō)格列艾汀可(kě)增加GK基因表達，恢複胰島功能和(hé)肝髒對(duì)胰島素的(de)敏感性，改善肝糖原代謝。
該研究提示，在HFD誘導的(de)糖尿病小鼠中，受損的(de)GSIS是可(kě)逆的(de)，經過多(duō)格列艾汀治療後，即使停藥較長(cháng)時(shí)間，甚至在持續高(gāo)脂飲食的(de)情況下(xià)，GSIS也(yě)能完全被修複。可(kě)能的(de)機制解釋爲多(duō)格列艾汀短期治療即可(kě)增加各個(gè)核心調糖靶器官的(de)GK基因表達，從而增強葡萄糖穩态自主調節能力，包括改善腸道GLP-1分(fēn)泌、修複胰島功能和(hé)增加肝髒胰島素敏感性等（圖2）。
圖2. 多(duō)格列艾汀作用(yòng)機制
T2DM動物(wù)模型中，多(duō)格列艾汀調節葡萄糖穩态并預防認知功能損害（247-LB）
Goto-Kakizaki（GK）大(dà)鼠是非肥胖自發性T2DM模型，随年齡增長(cháng)在出現高(gāo)血糖同時(shí)伴有認知功能下(xià)降，但相關機制并不清楚。2023ADA會議(yì)上報道的(de)一項研究旨在T2DM動物(wù)模型中闡明(míng)高(gāo)血糖與認知功能損害之間的(de)潛在關系，并探索在GK大(dà)鼠幼齡時(shí)開始給予多(duō)格列艾汀能否預防高(gāo)血糖及認知功能[3]。
結果顯示，GK大(dà)鼠的(de)空腹血糖水(shuǐ)平随年齡增長(cháng)而逐漸升高(gāo)，高(gāo)血糖可(kě)能通(tōng)過影(yǐng)響大(dà)腦(nǎo)胰島素信号通(tōng)路以及下(xià)調關鍵突觸蛋白的(de)表達來(lái)減少葡萄糖攝取，從而導緻認知功能下(xià)降。在GK大(dà)鼠幼齡時(shí)開始持續給予低劑量多(duō)格列艾汀，可(kě)預防GK大(dà)鼠成年期出現空腹血糖水(shuǐ)平升高(gāo)和(hé)認知功能損害（具體表現爲水(shuǐ)迷宮實驗的(de)空間記憶受損，圖3）。這(zhè)可(kě)能與多(duō)格列艾汀治療有助于調節葡萄糖穩态，可(kě)預防GK大(dà)鼠大(dà)腦(nǎo)中胰島素受體和(hé)葡萄糖轉運蛋白的(de)下(xià)調有關。
圖3. 多(duō)格列艾汀預防GK大(dà)鼠出現記憶能力下(xià)降
1.Doliba NM, et al. Dorzagliatin, a Glucokinase Activator, Restores Glucose-Sensing in Type 2 Diabetic Human Islets. Presented at ADA2023. 293-LB.
2.Han D, et al. Dorzagliatin, a Glucokinase Activator, Repairs Defective Islet Function in High-Fat Diet-Induced Diabetic Mice. Presented at ADA2023. 297-LB.
3.Ni J, et al. Link between Hyperglycemia and Cognitive Deficits in T2DM Animal Model-Dorzagliatin prevents hyperglycemia and cognitive dificits. Presented at ADA2023. 247-LB.
PP-HUA_DOR-CN-0122-1
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多(duō)格列艾汀片（華堂甯®）簡短處方信息
【藥品名稱】
通(tōng)用(yòng)名稱：多(duō)格列艾汀片
商品名稱：華堂甯®
英文名稱：Dorzagliatin Tablets
【成份】本品主要成份爲多(duō)格列艾汀
【适應症】本品适用(yòng)于改善成人(rén)2型糖尿病患者的(de)血糖控制。單藥：本品單藥可(kě)配合飲食控制和(hé)運動，改善成人(rén)2型糖尿病患者的(de)血糖控制。與鹽酸二甲雙胍聯用(yòng)：在單獨使用(yòng)鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時(shí)，本品可(kě)與鹽酸二甲雙胍聯用(yòng)。配合飲食和(hé)運動改善成人(rén)2型糖尿病患者的(de)血糖控制。使用(yòng)限制：本品不适用(yòng)于治療1型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒或高(gāo)血糖高(gāo)滲狀态。
【用(yòng)法用(yòng)量】本品推薦劑量爲75 mg，每日兩次，早餐前和(hé)晚餐前1小時(shí)内任何時(shí)間服用(yòng)。詳見說明(míng)書(shū)。
【不良反應】與本品有關的(de)發生率≥0.5%的(de)不良反應主要有：丙氨酸氨基轉移酶升高(gāo)（0.9%），肝酶升高(gāo)（0.7%），轉氨酶升高(gāo)（0.7%），γ-谷氨酰轉移酶升高(gāo)（0.5%），高(gāo)甘油三酯血症（1.1%），血脂異常（0.5%）。詳見說明(míng)書(shū)。
【禁忌】對(duì)本品中任何成份有過敏者禁用(yòng)。
【注意事項】
本品臨床試驗中未見藥物(wù)引發肝損傷事件發生。部分(fēn)患者使用(yòng)本品後可(kě)能會出現丙氨酸氨基轉移酶和(hé)/或天門冬氨酸氨基轉移酶的(de)輕度上升，但多(duō)數爲一過性。詳見說明(míng)書(shū)。
部分(fēn)患者可(kě)能會出現甘油三酯輕度上升，但不随治療時(shí)間的(de)延長(cháng)而進一步升高(gāo)。詳見說明(míng)書(shū)。
本品在臨床試驗中發生與治療相關的(de)高(gāo)血壓不良反應發生率低（安慰劑0.3%，本品0.1%）。詳見說明(míng)書(shū)。
部分(fēn)患者使用(yòng)本品後可(kě)能會出現尿酸輕度升高(gāo)，但不随治療時(shí)間的(de)延長(cháng)而進一步升高(gāo)。詳見說明(míng)書(shū)。
已完成的(de)研究未見使用(yòng)本品增加對(duì)心血管有臨床意義的(de)影(yǐng)響的(de)風險。詳見說明(míng)書(shū)。
本品臨床試驗中未報告酮症酸中毒的(de)不良反應。詳見說明(míng)書(shū)。
【藥物(wù)分(fēn)類】處方藥
【藥品上市許可(kě)持有人(rén)】華領醫藥技術（上海）有限公司
【生産企業】
企業名稱：上海迪賽諾生物(wù)醫藥有限公司
生産地址：中國（上海）自由貿易試驗區(qū)張衡路1479号
【說明(míng)書(shū)版本】
核準日期：2022年9月(yuè)30日
修改日期：
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