朋友們，心動的(de)感覺又回來(lái)了(le)！

近日，由瑞士巴塞爾大(dà)學Sebastian Hiller、洛桑大(dà)學Petr Broz和(hé)德國斯圖加特大(dà)學Kristyna Pluhackova領銜的(de)研究團隊[1]，以及由美(měi)國基因泰克公司Vishva M. Dixit和(hé)Nobuhiko Kayagaki領銜的(de)研究團隊[2]，在頂級期刊《自然》上發表的(de)兩篇研究論文，讓我心潮澎湃。

簡單來(lái)說，Hiller團隊借助于高(gāo)分(fēn)辨率的(de)成像技術，解析了(le)膜蛋白NINJ1調節細胞破裂的(de)全過程：當細胞發出程序性死亡的(de)信号之後，NINJ1被激活并在細胞膜表面聚集，形成類似“拉鏈”的(de)聚合物(wù)，像拉開拉鏈一樣打開細胞膜，導緻細胞裂解[1]。而Dixit團隊則發現，用(yòng)單抗阻斷NINJ1的(de)聚集，可(kě)以抑制細胞膜的(de)破裂，保護組織免受損傷[2]。

這(zhè)兩個(gè)研究再次證實，細胞程序性死亡導緻的(de)細胞破裂，不是被滲透壓的(de)變化(huà)脹破的(de)，而是細胞用(yòng)NINJ1自主切割細胞膜，導緻細胞解體。毫無疑問，這(zhè)一發現有重大(dà)價值。因爲癌細胞對(duì)死亡有抗性，而神經退行性疾病等又是細胞死亡導緻的(de)，因此這(zhè)一發現有望給這(zhè)些疾病的(de)治療帶來(lái)革命性的(de)變化(huà)。

在我看來(lái)，這(zhè)兩篇論文是理(lǐ)解細胞死亡的(de)新裏程碑，讓我們對(duì)細胞的(de)程序性死亡有了(le)颠覆性的(de)認知，我們的(de)教科書(shū)也(yě)會因此改寫。

Hiller團隊論文首頁截圖

事情還(hái)得(de)從2021年開始說起。

那一年的(de)1月(yuè)20日，Dixit和(hé)Kayagaki領銜的(de)團隊在《自然》發表了(le)一項重要研究成果[3]。

他(tā)們爲了(le)找到細胞膜破裂的(de)機制，開展了(le)大(dà)規模的(de)遺傳學篩選，最後找到了(le)一個(gè)大(dà)小爲16kDa的(de)雙重跨膜蛋白NINJ1。他(tā)們發現，隻要敲除編碼NINJ1的(de)基因，巨噬細胞響應焦亡、壞死和(hé)凋亡的(de)細胞破裂就會受損，即使細胞已經死了(le)，但是就是不破。也(yě)就是說，細胞死亡時(shí)細胞膜的(de)裂解是受細胞控制的(de)一個(gè)自主過程。

正常情況下(xià)，雙重跨膜的(de)NINJ1蛋白

他(tā)們這(zhè)項開創新研究成果颠覆了(le)“細胞死亡相關的(de)細胞膜裂解是被動過程”這(zhè)一普遍認知。不過，當時(shí)他(tā)們并不知道NINJ1是如何調節細胞膜裂解的(de)，對(duì)NINJ1介導的(de)細胞膜裂解的(de)生理(lǐ)功能也(yě)缺乏認知。今天我們要介紹的(de)這(zhè)兩個(gè)研究，就分(fēn)别解決了(le)上述兩個(gè)問題。

咱們先來(lái)看看Hiller、Broz和(hé)Pluhackova團隊的(de)研究成果。

借助于超分(fēn)辨率顯微鏡，Hiller和(hé)他(tā)的(de)同事們發現，對(duì)于已經下(xià)達程序性死亡信号的(de)細胞而言，NINJ1會被激活并結合在一起，将原本擺在細胞膜外的(de)兩個(gè)α螺旋（α1和(hé)α2）插入細胞膜内，随後周邊的(de)NINJ1會結合上來(lái)，形成更大(dà)的(de)聚集體。

NINJ1的(de)聚集

在大(dà)約10%的(de)細胞中，Hiller團隊觀察到長(cháng)達幾微米的(de)NINJ1細絲（有單絲，也(yě)有雙絲，雙絲打開是環狀），它們連接著(zhe)較大(dà)的(de)NINJ1聚集體。

超分(fēn)辨率顯微鏡下(xià)看到的(de)NINJ1聚集體（左圖：NINJ1絲，右圖：雙絲打開後成的(de)環）

至于NINJ1聚集體成究竟是如何打開細胞膜的(de)，Hiller團隊從NINJ1聚集體的(de)極性解開了(le)謎團。

他(tā)們發現，NINJ1聚集體的(de)兩個(gè)面極性不同，一面是親水(shuǐ)的(de)（α1和(hé)α2螺旋這(zhè)面），一面是疏水(shuǐ)的(de)（α3和(hé)α4螺旋那邊），這(zhè)恰好是典型成孔蛋白的(de)特性。

NINJ1聚集體極性的(de)分(fēn)析

在體外的(de)研究中，Hiller團隊将45個(gè)完整的(de)NINJ1連在一起，組成一個(gè)圓環，發現它們能持久地維持成一個(gè)小孔。

完整NINJ1組成的(de)環可(kě)以持續打開

而一旦删除NINJ1的(de)α1和(hé)α2螺旋，在短短的(de)幾十微秒之内，原本打開的(de)圓環就完全關閉了(le)。

失去α1和(hé)α2螺旋後，NINJ1環迅速閉合

基于以上研究數據，Hiller團隊認爲，α1螺旋既能穩定NINJ1絲，又能賦予其可(kě)塑性，在細胞膜成孔的(de)過程中發揮著(zhe)至關重要的(de)作用(yòng)。而且，NINJ1單絲和(hé)NINJ1雙絲（環）都可(kě)以破壞細胞膜，雙絲打開細胞膜的(de)方式與拉鏈類似。

在Dixit等人(rén)的(de)研究中，他(tā)們開發了(le)一個(gè)名爲D1的(de)強效抗NINJ1抗體。研究發現，D1能抑制NINJ1聚集成絲，抑制細胞在焦亡和(hé)凋亡的(de)情況下(xià)破裂，保護相應的(de)組織免受損傷。

機制示意圖

總的(de)來(lái)說，這(zhè)兩個(gè)研究再次證實，細胞程序死亡相關的(de)細胞膜裂解不是一個(gè)被動的(de)過程，而是受細胞自身調控的(de)自主過程。細胞在下(xià)達死亡命令之後，NINJ1被激活聚集成絲，導緻細胞膜表面形成長(cháng)達數百納米到幾微米的(de)缺口，最終導緻細胞膜裂解。

用(yòng)Hiller團隊論文一作Morris Degen的(de)話(huà)來(lái)說：“這(zhè)種方式将細胞膜一塊一塊地劈開，直到細胞完全瓦解”[4]。

至于這(zhè)一系列研究的(de)意義，在文章(zhāng)的(de)開頭，我已經提到過。癌細胞對(duì)死亡的(de)抗性是否與NINJ1有關？如果有，是否可(kě)以以NINJ1爲突破口，找到殺死癌細胞的(de)新方法？此外，神經退行性疾病、心血管疾病等很多(duō)疾病，因細胞死亡而起，因此，圍繞NINJ1或能找到阻止細胞死亡，防止組織損傷的(de)新療法。

總之，這(zhè)三個(gè)研究打開了(le)一扇新大(dà)門，或許會給很多(duō)疾病帶來(lái)新的(de)治療方向。

一切才剛剛開始，讓我們拭目以待。

----------THE END----------免責聲明(míng)：本文系轉載分(fēn)享，文章(zhāng)觀點、内容、圖片及版權歸原作者所有，如涉及侵權請聯系删除！