阿爾茨海默病（Alzheimer's disease, AD），俗稱“老年癡呆症”，是一種嚴重的(de)神經退行性疾病，患者通(tōng)常會出現以記憶力衰退、學習(xí)能力減弱爲主的(de)症狀，并伴有情緒調節障礙以及運動能力喪失，極大(dà)地影(yǐng)響個(gè)人(rén)、家庭乃至社會的(de)發展。目前，全球約有5000萬人(rén)罹患阿爾茨海默病。随著(zhe)人(rén)類平均壽命增長(cháng)，老年化(huà)社會加劇，阿爾茨海默病的(de)患病率也(yě)在不斷上升，預計到2050年，阿爾茨海默病患者将增加至1.5億以上。
僅在中國，65歲以上人(rén)群中阿爾茨海默病的(de)發病率是5%，且每增加10歲，發病率就增加5%。也(yě)就是說，在85歲的(de)人(rén)群中，每2-3個(gè)高(gāo)齡老人(rén)就有一個(gè)是阿爾茨海默病患者，這(zhè)對(duì)家庭、社會造成巨大(dà)負擔。
免疫療法是目前有希望治療阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）的(de)策略之一。然而，基于該療法的(de)抗體藥物(wù)開發卻在臨床試驗中屢屢失敗。因此，揭示抗體藥物(wù)治療阿爾茨海默病失敗的(de)原因，對(duì)于後續藥物(wù)研發和(hé)患者治療至關重要。
近日，中國科學院過程工程研究所研究員(yuán)劉瑞田團隊在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊發表了(le)題爲：Fc effector of anti-Aβ antibody induces synapse loss and cognitive deficits in Alzheimer’s disease-like mouse model 的(de)研究論文。
劉瑞田團隊經過多(duō)年研究，發現了(le)阿爾茨海默病抗體藥物(wù)介導神經突觸過度丢失是導緻免疫治療失敗的(de)原因。研究團隊進一步提出了(le)無效應片段（Fc段）或無效應功能的(de)β-澱粉樣蛋白（Aβ）抗體具有較好的(de)AD治療前景這(zhè)一新策略。

神經突觸是構成神經回路、産生記憶和(hé)神經活動的(de)重要基礎。小膠質細胞作爲中樞神經系統中的(de)固有免疫細胞，其正常生理(lǐ)功能之一在于補體依賴性地識别并吞噬低活性的(de)神經突觸、參與神經突觸發育調節和(hé)導引認知相關的(de)突觸可(kě)塑性。Aβ聚集形成的(de)毒性寡聚體（Aβ寡聚體）是AD的(de)主要緻病因素。該寡聚體與神經突觸之間極易結合，導緻神經突觸功能紊亂和(hé)損傷，從而誘發小膠質細胞對(duì)其吞噬清除。神經突觸的(de)大(dà)量丢失導緻認知功能損傷，是AD患者記憶力下(xià)降的(de)主要原因。 
研究團隊基于對(duì)齧齒類動物(wù)原代神經細胞和(hé)AD轉基因動物(wù)模型的(de)研究發現，在AD免疫治療過程中，靶向Aβ的(de)全效應抗體可(kě)特異結合神經突觸上的(de)抗原——Aβ寡聚體，繼而激活補體系統，誘使小膠質細胞以類似生理(lǐ)性的(de)突觸修剪機制，對(duì)抗原-抗體-補體複合物(wù)連同神經突觸進行過度吞噬，造成AD患者神經突觸的(de)大(dà)量丢失和(hé)認知功能進一步破壞，導緻AD免疫治療失敗。而無Fc段或無效應功能的(de)Aβ抗體由于不會激活補體級聯反應，則不會誘導這(zhè)種急性突觸清除和(hé)認知損傷。
全效應抗體A16顯著促進AD小鼠腦(nǎo)内小膠質細胞吞噬神經突觸 

同時(shí)，科研團隊分(fēn)别在人(rén)源和(hé)鼠源神經幹細胞誘導分(fēn)化(huà)的(de)神經元細胞水(shuǐ)平上，對(duì)二者的(de)神經突觸再生速度展開對(duì)比研究，發現人(rén)的(de)突觸再生速度低于小鼠，這(zhè)解釋了(le)AD免疫制劑在動物(wù)實驗中表現良好，卻在臨床試驗中屢遭失敗的(de)原因。該機制爲AD免疫治療新藥的(de)設計和(hé)研發提供了(le)指導，并可(kě)對(duì)其他(tā)中樞神經系統疾病的(de)免疫治療研究提供幫助。

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