神經母細胞瘤（NB）是一種由未成熟神經細胞（稱爲神經母細胞）生長(cháng)而來(lái)的(de)癌症，主要發生在6歲以下(xià)的(de)兒(ér)童中，是兒(ér)童最常見的(de)顱外腫瘤，是嬰幼兒(ér)最常見的(de)腫瘤。該腫瘤通(tōng)常位于腎上腺的(de)頂部，但也(yě)可(kě)能發生在腹部、胸部、頸部、骨盆和(hé)骨骼中。
腫瘤細胞的(de)特點是抗原的(de)混合表達。近年來(lái)，CAR-T細胞療法在血液類腫瘤中取得(de)了(le)令人(rén)矚目的(de)治療效果，然而，CAR-T療法在實體瘤中的(de)表現卻差強人(rén)意。誘導更強大(dà)的(de)CAR-T細胞來(lái)應對(duì)實體瘤的(de)異質性抗原表達是很好的(de)研究方向。目前，一些針對(duì)實體瘤抗原的(de)CARs正在進行臨床研究。但同時(shí)識别至少兩種抗原的(de)下(xià)一代CARs的(de)開發仍然具有挑戰性。
近日，北(běi)卡羅來(lái)納大(dà)學教堂山分(fēn)校的(de)研究人(rén)員(yuán)在 Nature 子刊 Nature Cancer 上發表了(le)題爲：Dual-targeting CAR-T cells with optimal co-stimulation and metabolic fitness enhance antitumor activity and prevent escape in solid tumors 的(de)研究論文。
該研究開發了(le)一種新的(de)基于雙重靶向、分(fēn)裂共刺激信号和(hé)共享CD3ζ鏈的(de)免疫方法。該療法專門針對(duì)神經母細胞瘤疾病模型中的(de)兩種臨床相關抗原GD2和(hé)B7-H3，對(duì)植入人(rén)類神經母細胞瘤組織的(de)小鼠非常有效，可(kě)以實現快(kuài)速和(hé)持續的(de)抗腫瘤作用(yòng)。此外，當腫瘤細胞中的(de)抗原表達是異質性時(shí)，雙CAR-T可(kě)防止腫瘤逃逸。
共刺激因子CD28是一種早期激活後在 T 細胞上表達的(de)蛋白質，而4-1BB是一種重要的(de)共刺激蛋白，參與 T 細胞存活和(hé)記憶形成。在血液惡性腫瘤患者的(de)臨床研究中，單獨靶向CD28和(hé)4-1BB已被證明(míng)是有效的(de)。然而，CD28和(hé)4-1BB共刺激的(de)組合似乎對(duì)實體瘤至關重要。
爲此，研究團隊使用(yòng)了(le)兩種神經母細胞瘤細胞系，它們共表達兩種可(kě)靶向抗原，GD2和(hé) B7-H3。研究團隊将GD2和(hé)B7-H3分(fēn)别與共刺激分(fēn)子CD28和(hé)4-1BB相結合，以制備工程化(huà)CAR-T細胞，發現表達針對(duì)GD2和(hé)B7-H3的(de)CAR-T細胞在體外可(kě)有效抑制這(zhè)兩種腫瘤細胞，但在低劑量下(xià)不能完全根除腫瘤。同時(shí)，以第三代CAR或雙CAR形式提供的(de)4-1BB共刺激也(yě)不會增強抑制療效。
研究團隊發現CAR-T細胞成功識别了(le)腫瘤細胞但卻沒有有效殺傷它們，原因是CAR缺乏 CD3ζ。于是他(tā)們構建了(le)共享CD3ζ鏈的(de)雙CAR-T細胞。實驗結果表明(míng)，共享的(de)CD3ζ鏈依賴于CD8α介導的(de)二聚化(huà)，以促進雙CAR-T細胞釋放活性因子，導緻腫瘤細胞溶解。
研究團隊随後在移植了(le)神經母細胞瘤的(de)小鼠模型上進行了(le)實驗，以了(le)解它們對(duì)雙CAR- T 細胞的(de)共刺激有何反應。結果顯示，雙CAR-T細胞在減少患有大(dà)量神經母細胞瘤的(de)小鼠的(de)癌症方面非常有效。同時(shí)，雙CAR-T細胞還(hái)可(kě)防止腫瘤的(de)抗原逃逸事件發生。
綜上，該研究通(tōng)過獨立激活CD28和(hé)4-1BB通(tōng)路并調節CD3ζ鏈介導的(de)信号傳導，構建了(le)同時(shí)針對(duì)兩種抗原并提供最佳共刺激和(hé)T細胞代謝适應度的(de)雙CAR-T細胞。雙CAR-T細胞在體内應激條件下(xià)提供了(le)強大(dà)和(hé)持續的(de)抗腫瘤活性，并防止了(le)腫瘤細胞因異種抗原表達而逃逸。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s43018-021-00244-2
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