胰腺腫瘤位于纖維化(huà)組織的(de)緻密層後面，頑固地抵抗治療性分(fēn)子的(de)遞送。然而，這(zhè)種屏障，這(zhè)種增生性腫瘤組織，可(kě)以被九個(gè)氨基酸的(de)環狀肽iRGD穿透。在胰腺癌模型的(de)實驗中，特别是在小鼠模型和(hé)類器官的(de)實驗中，發現iRGD通(tōng)過β5整合素介導的(de)分(fēn)子途徑穿透腫瘤，β5整合素是一種由癌相關的(de)成纖維細胞（CAF）産生的(de)蛋白質。這(zhè)一新發現的(de)β5整合素的(de)作用(yòng)表明(míng)，該蛋白可(kě)以作爲一種有用(yòng)的(de)生物(wù)标志物(wù)，可(kě)以表明(míng)哪些患者對(duì)iRGD和(hé)化(huà)療藥物(wù)聯合治療産生最佳反應。
這(zhè)項新發現來(lái)自加州大(dà)學聖地亞哥(gē)分(fēn)校（UCSD）醫學院和(hé)Moores癌症中心的(de)研究人(rén)員(yuán)與Sanford Burnham Prebys醫學發現研究所和(hé)哥(gē)倫比亞大(dà)學的(de)研究人(rén)員(yuán)合作進行的(de)一項研究。Moores癌症中心腫瘤外科主任AndrewLowy醫學博士說：“從我們的(de)研究中獲得(de)的(de)知識有可(kě)能直接應用(yòng)于病人(rén)護理(lǐ)。我們還(hái)認爲胰腺癌中β5整合素的(de)水(shuǐ)平可(kě)以告訴我們哪些患者從iRGD聯合治療中受益最大(dà)。”
他(tā)們發表于《Nature Communications》上的(de)論文“Tumor-penetrating therapy for β5 integrin-rich pancreas cancer”報道了(le)CAFs以TGF-β依賴的(de)方式誘導腫瘤細胞中β5整合素的(de)表達，使其成爲腫瘤穿透肽iRGD的(de)有效藥物(wù)遞送靶點。
文章(zhāng)作者寫道：“當腫瘤細胞中β5整合素被敲除時(shí)，iRGD傳遞結合和(hé)共注入有效載荷的(de)能力被顯著抑制。值得(de)注意的(de)是，腫瘤細胞中β5整合素的(de)敲除可(kě)減少疾病負擔，延長(cháng)小鼠的(de)生存期，證明(míng)其對(duì)PDAC進展的(de)貢獻。”
PCAD，或稱胰腺導管腺癌，是胰腺癌的(de)一種亞型，其高(gāo)度耐藥性部分(fēn)歸因于腫瘤周圍的(de)硬殼狀外層。在美(měi)國，每12分(fēn)鐘(zhōng)就有一個(gè)人(rén)死于胰腺癌，而胰腺癌被确診時(shí)通(tōng)常已是晚期。它傳播迅速，五年生存率約爲10％。治療方法可(kě)能包括放療、手術和(hé)化(huà)療，盡管癌症通(tōng)常會對(duì)藥物(wù)産生耐藥性。
根據這(zhè)項新的(de)研究，被稱爲iRGD的(de)腫瘤穿透肽似乎能增強化(huà)療的(de)效果，減少轉移，提高(gāo)生存率，其程度取決于β5整合素的(de)水(shuǐ)平。從本質上講，β5整合素爲化(huà)療藥物(wù)提供了(le)從内部破壞腫瘤的(de)機會。
“這(zhè)種腫瘤是由密集的(de)纖維組織組成的(de)，它是藥物(wù)試圖通(tōng)過的(de)屏障。”研究人(rén)員(yuán)解釋說，“很多(duō)藥物(wù)都能到達腫瘤血管，但無法深入組織，使治療效果降低，這(zhè)也(yě)是爲什(shén)麽這(zhè)種癌症治療如此具有挑戰性的(de)原因之一。”
“我們的(de)研究發現，腫瘤穿透肽iRGD能夠利用(yòng)這(zhè)種纖維網絡将化(huà)療藥物(wù)輸送到腫瘤的(de)深處，而且更有效。”
研究小組在小鼠模型中檢測了(le)PDAC腫瘤的(de)微環境。他(tā)們發現在靶向腫瘤血管後，iRGD與高(gāo)水(shuǐ)平的(de)β5整合素結合，β5整合素是由CAFs産生的(de)一種蛋白質，CAFs是産生腫瘤大(dà)部分(fēn)保護性纖維覆蓋層的(de)細胞。
研究人(rén)員(yuán)說：“我們能夠在我們的(de)小鼠模型中緊密複制人(rén)類疾病，并發現當給β5整合素水(shuǐ)平高(gāo)的(de)小鼠注射iRGD進行化(huà)療時(shí)，與單純化(huà)療相比，存活率顯著提高(gāo)，癌細胞擴散到體内其它器官的(de)幾率也(yě)顯著降低。這(zhè)可(kě)能是一種針對(duì)侵襲性胰腺癌的(de)有效治療策略。”
“這(zhè)個(gè)發現同樣令人(rén)興奮的(de)是iRGD療法沒有産生任何其它的(de)副作用(yòng)。在考慮對(duì)患者進行治療時(shí)，這(zhè)一點至關重要。”
研究人(rén)員(yuán)說，下(xià)一步将包括一項全國性的(de)人(rén)體臨床試驗。他(tā)們估計試驗可(kě)能在一年内開始。“随著(zhe)iRGD的(de)臨床研究進入下(xià)一階段，”文章(zhāng)作者總結道，“基于iRGD結合蛋白（尤其是β5整合素）作爲假定生物(wù)标志物(wù)的(de)表達譜的(de)患者分(fēn)層将是非常有趣和(hé)重要的(de)。”
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