摘要
新冠疫情的(de)持續凸顯了(le)疫苗的(de)重要性以及全球對(duì)疫苗的(de)迫切需求。借此契機，mRNA疫苗登上了(le)舞台，并以極高(gāo)的(de)保護率成爲所有新冠疫苗種類中熱(rè)度最高(gāo)的(de)C位選擇。本報告介紹分(fēn)析了(le)mRNA疫苗相較于其他(tā)技術路徑疫苗的(de)優勢，mRNA疫苗的(de)核心技術，以及未來(lái)的(de)發展空間和(hé)方向。
目錄
前言mRNA疫苗：疫苗行業新王朝的(de)崛起
免疫系統及疫苗工作原理(lǐ)免疫系統概覽獲得(de)性免疫作用(yòng)原理(lǐ)疫苗一般性原理(lǐ)mRNA疫苗mRNA疫苗相較于其他(tā)技術路徑疫苗的(de)優劣勢分(fēn)析
mRNA新冠疫苗臨床數據解析：No pain, no gainmRNA疫苗展現了(le)令人(rén)振奮的(de)保護率mRNA疫苗不良反應：短期反應略高(gāo)于傳統疫苗，需要時(shí)間驗證長(cháng)期安全性mRNA疫苗臨床數據特點：No pain，No gainmRNA疫苗嚴重/緻命性不良反應罕見但需關注
新冠疫情爲mRNA疫苗登上舞台帶來(lái)機遇mRNA疫苗效果初顯，免疫屏障減緩病例新增短期：國産mRNA疫苗應聚焦海外放量中長(cháng)期：病毒變異或削弱一代疫苗效力，mRNA疫苗可(kě)快(kuài)速反應應對(duì)變異
mRNA疫苗生産流程第一步：DNA質粒制備第二步：體外轉錄第三步：遞送系統裝載第四步：灌裝檢驗
mRNA疫苗兩大(dà)核心競争力：序列結構、遞送系統mRNA序列結構決定抗原蛋白結構、免疫原性及穩定性遞送系統是目前産能擴張的(de)瓶頸
mRNA疫苗有望爲腫瘤免疫疾病控制帶來(lái)新曙光(guāng)mRNA疫苗屬性契合腫瘤免疫疾病控制需求mRNA疫苗能夠激發針對(duì)細胞的(de)T細胞免疫mRNA疫苗能夠更精準地靶向特異免疫目标mRNA腫瘤疫苗研發情況
投資策略：國内mRNA疫苗暫時(shí)空白，關注擁有核心技術的(de)企業沃森生物(wù)複星醫藥
圖表目錄
圖表1：固有免疫和(hé)獲得(de)性免疫系統
圖表2：初次感染與第二次感染抗體水(shuǐ)平反應速度
圖表3：記憶免疫細胞的(de)生成
圖表4：DNA轉錄mRNA轉譯蛋白質過程
圖表5：胞吞作用(yòng)及内含體逃逸
圖表6：脂質體内含體幹擾原理(lǐ)
圖表7：BNT162b2有效保護率臨床數據
圖表8：mRNA-1273對(duì)18歲以上人(rén)群有效保護率臨床數據
圖表9：mRNA-1273對(duì)65歲及以上人(rén)群有效保護率臨床數據
圖表10：國藥集團新冠滅活疫苗有效保護率臨床數據
圖表11：18-55歲人(rén)群兩次接種BNT162b2後各類不良反應發生概率
圖表12：56歲及以上人(rén)群兩次接種BNT162b2後各類不良反應發生概率
圖表13：12-15歲青少年人(rén)群兩次接種BNT162b2後各類不良反應發生概率
圖表14：18-64歲人(rén)群兩次接種mRNA-1273後各類不良反應發生概率
圖表15：65歲及以上人(rén)群兩次接種mRNA-1273後各類不良反應發生概率
圖表16：接種第一劑國藥集團新冠滅活疫苗後0-28天各類不良反應發生概率
圖表17：mRNA疫苗與滅活疫苗各類不良反應發生概率對(duì)比
圖表18：mRNA疫苗與滅活疫苗有效保護率對(duì)比
圖表19：BNT162b2與mRNA1273對(duì)64歲以上人(rén)群有效保護率
圖表20：mRNA疫苗與滅活疫苗常見不良反應發生率對(duì)比（%）
圖表21：美(měi)國每月(yuè)新增新冠病例數（萬例）與疫苗接種情況
圖表22：國内（不包括港澳台）已上市新冠疫苗
圖表23：全球及部分(fēn)國家每日新增新冠感染病例數（萬例）
圖表24：中國國内居民新冠疫苗接種劑次
圖表25：輝瑞/BioNTech新冠疫苗（BNT162b2）生産過程第一階段 - DNA質粒制備
圖表26：輝瑞/BioNTech新冠疫苗（BNT162b2）生産過程第二階段 – DNA轉化(huà)爲mRNA
圖表27：輝瑞/BioNTech新冠疫苗（BNT162b2）生産過程第三階段 – 脂質載體包裹mRNA
圖表28：輝瑞/BioNTech新冠疫苗（BNT162b2）生産過程第四階段 – 灌裝檢驗
圖表29：密碼子組合與轉譯後所得(de)氨基酸對(duì)照(zhào)表
圖表30：mRNA序列UTR及多(duō)聚A尾對(duì)轉譯和(hé)留存的(de)影(yǐng)響
圖表31：mRNA序列各部分(fēn)對(duì)疫苗有效性和(hé)安全性影(yǐng)響
圖表32：LNP專利關系圖表33：Moderna提交對(duì)Arbutus三項專利的(de)IPR
圖表34：Moderna在研管線一覽
圖表35：BioNTech已進入臨床階段的(de)在研管線
圖表36：CureVac自有的(de)GMP工廠
圖表37：CureVac在研管線一覽
圖表38：各廠商mRNA新冠疫苗的(de)儲藏條件對(duì)比
圖表39：國産mRNA疫苗企業
圖表40：玉溪沃森2020年度産品批簽發量
圖表41：2021Q1沃森生物(wù)研發管線
圖表42：複星醫藥2020年制藥闆塊研發管線統計
前言
mRNA疫苗：疫苗行業新王朝的(de)崛起2020年初，一場(chǎng)突如起來(lái)的(de)傳染病大(dà)流行給全世界帶來(lái)了(le)巨大(dà)變數。擁有與18年前“非典”罪魁禍首SARS病毒相似的(de)部分(fēn)結構，新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）甚至擁有了(le)更強大(dà)的(de)傳染能力和(hé)應對(duì)溫度變化(huà)的(de)能力。全球每月(yuè)新增病例數一路走高(gāo)，春夏秋冬的(de)自然變化(huà)對(duì)病毒幾乎無影(yǐng)響。在此情況下(xià)，人(rén)類把終結這(zhè)一疫情大(dà)流行的(de)唯一希望寄托在疫苗的(de)出世。各國醫療機構、企業紛紛投入這(zhè)一領域中。新冠疫苗研發既讓企業履行了(le)社會責任，同時(shí)也(yě)給予企業巨大(dà)的(de)市場(chǎng)空間。全球總人(rén)口超過77億，建立起全球性的(de)免疫屏障需要百億劑以上的(de)新冠疫苗。在此雙重激勵下(xià)，全球湧現出許多(duō)優秀的(de)疫苗企業，以中美(měi)德三國爲領導者，在1年内用(yòng)前所未有的(de)速度研制出相應的(de)新冠疫苗，讓深陷疫情泥潭的(de)世界看到了(le)曙光(guāng)。而這(zhè)些優秀的(de)疫苗中，剛剛登上舞台便最爲閃耀的(de)一個(gè)品種是mRNA疫苗。mRNA疫苗打破了(le)傳統滅活、減毒疫苗的(de)免疫激活模式，創新性地利用(yòng)人(rén)體本身細胞生産抗原，以此激活特異免疫。mRNA疫苗具有極高(gāo)的(de)有效保護率，同時(shí)相較于其他(tā)創新型疫苗（如：DNA疫苗、病毒載體疫苗）具有更高(gāo)的(de)安全性。在研發上，mRNA疫苗能夠快(kuài)速地更新叠代以應對(duì)不斷出現的(de)變異毒株。由于mRNA疫苗不需進行體外轉譯，因此生産過程也(yě)有所縮短，僅需要60-70天。美(měi)國疫情的(de)好轉印證了(le)mRNA疫苗的(de)有效性。自美(měi)國總統拜登簽署“百日疫苗接種計劃”後，美(měi)國每日新增病例顯著下(xià)降。國内第一輪疫苗接種已接近尾聲，短期内疫苗需求落至低點，但海外疫情持續蔓延，市場(chǎng)機會可(kě)觀。長(cháng)期來(lái)看，随著(zhe)滅活疫苗有效期臨近以及病毒變異加速，在2021年底2022年初國内可(kě)能會出現第二輪疫苗需求的(de)高(gāo)峰。mRNA的(de)應用(yòng)前景非常廣闊。除了(le)能夠用(yòng)于預防傳染性疾病，mRNA疫苗也(yě)爲治療腫瘤、免疫疾病帶來(lái)了(le)新的(de)星火。在新冠疫情前，國際mRNA廠商的(de)研究重點集中在腫瘤的(de)治療上。目前國際mRNA疫苗三巨頭爲：BioNTech、CureVac、Moderna，均布局了(le)多(duō)條針對(duì)腫瘤的(de)管線。除傳染病和(hé)腫瘤免疫疾病外，mRNA疫苗在許多(duō)基因相關的(de)疾病中都有開發潛能。在後新冠疫情時(shí)代，mRNA疫苗仍舊(jiù)具備大(dà)幅增長(cháng)的(de)潛力。mRNA疫苗的(de)技術壁壘在于序列設計和(hé)遞送系統。序列設計需要公司擁有大(dà)量長(cháng)期的(de)數據積累，不斷訓練優化(huà)平台。優秀的(de)序列設計能夠提高(gāo)mRNA在體内的(de)留存和(hé)作用(yòng)時(shí)間，降低免疫原性，使mRNA序列更高(gāo)效地表達抗原蛋白。遞送系統則是mRNA的(de)運載火箭，負責将mRNA成分(fēn)完整地運送至目标靶點，并且在合适的(de)時(shí)機和(hé)環境條件下(xià)及時(shí)釋放。同時(shí)，遞送載體需要經過人(rén)體免疫系統的(de)層層保護，容易引起過敏等免疫反應，傷害疫苗的(de)安全性。遞送系統還(hái)很大(dà)程度決定了(le)mRNA疫苗的(de)儲藏條件和(hé)儲藏時(shí)限。目前擁有此技術的(de)公司非常稀少，同時(shí)具有專利保護壁壘，是mRNA疫苗行業“卡脖子”的(de)技術之一。艾博生物(wù)、斯微生物(wù)是國産mRNA疫苗進展最快(kuài)的(de)兩家企業，除此之外，複星醫藥獲得(de)了(le)BioNTech新冠疫苗大(dà)中華區(qū)的(de)代理(lǐ)，mRNA新冠疫苗能否爲公司創造盈利值得(de)持續關注。
免疫系統及疫苗工作原理(lǐ)
免疫系統概覽人(rén)體免疫系統是一個(gè)以功能作爲定義的(de)系統，而非由器官作爲定義的(de)系統。其中包含皮膚、黏膜等物(wù)理(lǐ)屏障，肝髒等器官分(fēn)泌的(de)蛋白化(huà)學物(wù)質，也(yě)包括巨噬細胞、T細胞等生物(wù)類保護分(fēn)子。免疫系統可(kě)分(fēn)爲固有性和(hé)獲得(de)性免疫。固有性免疫是人(rén)體天生帶有的(de)免疫系統，具有非特異性、反應快(kuài)速等特點。獲得(de)性免疫則具有特異性，在首次感染時(shí)反應較慢(màn)。一般情況下(xià)，抵禦外源性入侵物(wù)質的(de)第一道防線是固有性免疫。固有免疫中又可(kě)分(fēn)爲外部防禦和(hé)内部防禦。外部防禦的(de)典型是皮膚以及黏膜，是人(rén)體整套防禦系統的(de)排頭兵(bīng)。若外部防禦被突破，内部防禦将築起第二道防線，其中包括吞噬細胞、抗微生物(wù)蛋白質、自然殺手細胞（NKcell）等。若固有免疫無法成功防禦入侵，獲得(de)性免疫則會啓動。由于獲得(de)性免疫具有特異性，因此針對(duì)特定入侵物(wù)質的(de)防禦效果較爲明(míng)顯。常見的(de)獲得(de)性免疫可(kě)分(fēn)爲體液免疫和(hé)細胞免疫。目前，幾乎所有疫苗的(de)最終目的(de)都是激活此處所提到的(de)獲得(de)性免疫。
獲得(de)性免疫作用(yòng)原理(lǐ)如其名，獲得(de)性免疫指後天得(de)到的(de)免疫。具體可(kě)分(fēn)爲體液免疫和(hé)細胞免疫。體液免疫的(de)核心細胞是B細胞（B cell）。原始B細胞在接觸到外源性抗原後便被激活，并根據抗原成長(cháng)分(fēn)化(huà)爲特異性B細胞，開始分(fēn)泌特異性抗體。抗體能夠識别入侵病原體表面的(de)抗原，并與其結合。抗體本身沒有殺死病原體的(de)物(wù)質，但它能夠與病原體結合使其失去感染其他(tā)細胞的(de)能力，同時(shí)引導其他(tā)免疫細胞，例如巨噬細胞，将病原體吞噬，一些抗體能加速病原體細胞的(de)分(fēn)解。根據克隆選擇理(lǐ)論（thecolonal selection theory），病原體被殺滅後，特異化(huà)B細胞會繼續留在體内，成爲免疫系統的(de)一段“記憶”。若再次遇到相同抗原時(shí)，留存的(de)B細胞便能快(kuài)速擴增、分(fēn)泌抗體，而不需重新從原始B細胞開始分(fēn)化(huà)。因此，首次感染時(shí)，B細胞特異免疫反應較慢(màn)；而後二次感染時(shí)，B細胞特異免疫反應速度則非常迅速。同時(shí)，由于特異性B細胞會留存于體内，抗原出現頻(pín)率越頻(pín)繁，針對(duì)此抗原的(de)特異性B細胞擴增數量越多(duō)，因此，特異免疫的(de)反應也(yě)會越來(lái)越快(kuài)越來(lái)越強。這(zhè)是許多(duō)疫苗需要多(duō)劑次加強的(de)原因。
細胞主導免疫的(de)核心細胞是T細胞（T cell）。T細胞分(fēn)爲2類：輔助T細胞（CD4+）和(hé)殺手T細胞（CD8+）。當外源性蛋白質進入體内，部分(fēn)蛋白會被抗原呈遞細胞（Antigen Presenbting Cell，APC）捕捉。常見的(de)APC包括樹突細胞（DendriticCell，DC）、B細胞等。APC通(tōng)過TLR（Toll-Like Receptor）分(fēn)辨是否是外來(lái)抗原。若識别結果爲外來(lái)抗原，APC會将抗原片段以抗原-MHC結合體的(de)形式暴露在APC細胞膜表面。當輔助T細胞的(de)受體（TCR）與MHC-抗原結合時(shí)，輔助T細胞會開始複制并釋放細胞素，激活B細胞和(hé)殺手T細胞。殺手T細胞被激活後通(tōng)過MHC結構與APC結合，并釋放穿孔素和(hé)顆粒酶。穿孔素會附著(zhe)在目标細胞膜上形成穿孔，顆粒酶通(tōng)過穿孔進入細胞内部溶解細胞。當病原體消滅後，部分(fēn)CD4+和(hé)CD8+T細胞會繼續留在體内，稱爲記憶T細胞。與記憶B細胞類似，記憶T細胞擁有對(duì)抗原的(de)特異性。若未來(lái)遭遇相同的(de)外來(lái)抗原，T細胞能夠迅速擴增激活，殺滅入侵的(de)病原體。總體而言，獲得(de)性免疫的(de)激發來(lái)源于對(duì)抗原的(de)識别。當某一病原體首次入侵時(shí)時(shí)，由于沒有現成的(de)特異化(huà)B細胞和(hé)T細胞，獲得(de)性免疫的(de)應答(dá)時(shí)間較長(cháng)。原始B細胞和(hé)T細胞需要時(shí)間分(fēn)化(huà)形成特異性免疫細胞。在完成首次殺滅後，部分(fēn)特異化(huà)的(de)B細胞和(hé)T細胞會留存于體内成爲記憶B細胞、記憶T細胞。若未來(lái)再次遭遇相同抗原入侵，無需原始B/T細胞重新分(fēn)化(huà)，記憶B細胞和(hé)T細胞将自我擴增、激活，迅速啓動免疫應答(dá)。
疫苗一般性原理(lǐ)疫苗的(de)目的(de)是讓人(rén)體形成特異性的(de)記憶B細胞和(hé)記憶T細胞。在免疫記憶形成後，若人(rén)體遭到此病原體襲擊，獲得(de)性免疫能夠迅速應答(dá)，在病原體大(dà)規模感染其他(tā)細胞前，将病原體和(hé)已被感染的(de)細胞殺滅。目前，絕大(dà)部分(fēn)疫苗的(de)邏輯是通(tōng)過遞送抗原，使人(rén)體自發形成特異性免疫反應。相較于直接注射抗體或特異性T細胞，人(rén)體自發形成的(de)免疫具有更好的(de)持續性，同時(shí)免疫原性更低。直接注射的(de)外源性抗體或T細胞本質上也(yě)屬于外來(lái)物(wù)質，在人(rén)體内容易遭受免疫系統攻擊。同時(shí)，抗體和(hé)T細胞本身具有半衰期，免疫有效時(shí)間短。由于直接注射的(de)抗體或T細胞無法成爲人(rén)體免疫記憶的(de)一部分(fēn)，因此，人(rén)體不能直接複制注射進入的(de)抗體或T細胞，所以無法在遭遇抗原時(shí)快(kuài)速擴增，免疫反應較弱。直接遞送抗體或T細胞的(de)做(zuò)法不适用(yòng)于預防領域，但在部分(fēn)治療領域能夠發揮作用(yòng)。目前關注度較高(gāo)的(de)抗體藥便是将人(rén)爲制造或編輯的(de)抗體導入人(rén)體内，直接由注入的(de)抗體對(duì)特定細胞進行殺傷或抑制。CAR-T療法則是直接遞送經過人(rén)爲編輯的(de)T細胞（稱爲CAR-T細胞）進入體内，由這(zhè)部分(fēn)改裝過的(de)CAR-T細胞直接殺傷目标細胞（例如腫瘤細胞）。疫苗通(tōng)過遞送抗原激發人(rén)體特異性免疫反應。但與自然界中病原體入侵形成免疫記憶不同，疫苗往往隻遞送無毒無害的(de)某一抗原片段進入人(rén)體。抗原本身是無害的(de)，可(kě)視作一種标識，供免疫細胞進行識别。因此，疫苗本身并不帶有毒性。
mRNA疫苗mRNA疫苗是一種核酸疫苗，通(tōng)過将病毒的(de)部分(fēn)mRNA片段注入人(rén)體細胞内産生抗原，再由此激發特異性免疫反應，達到形成免疫記憶的(de)效果。
DNA是存儲人(rén)體遺傳信息的(de)載體。人(rén)體内絕大(dà)部分(fēn)細胞都帶有DNA。但是DNA本身無法直接對(duì)人(rén)體産生影(yǐng)響，各類蛋白質才是能夠左右表象的(de)物(wù)質（例如：抗原、激素）。DNA需要轉化(huà)爲蛋白質才能夠将遺傳信息表達出來(lái)。整個(gè)DNA轉化(huà)爲蛋白質的(de)過程分(fēn)爲兩大(dà)步，第一步：DNA轉化(huà)爲mRNA，這(zhè)一步驟稱爲轉錄（transcription），發生在細胞核内；第二步：mRNA轉化(huà)爲蛋白質，這(zhè)一步驟稱爲轉譯（translation），發生在細胞質中。可(kě)以看到，mRNA是DNA轉化(huà)爲蛋白質的(de)中間體，這(zhè)也(yě)是它名稱的(de)由來(lái)，即信使RNA（messenger RNA）。通(tōng)俗來(lái)講，DNA類似于底稿，DNA發生的(de)改變會一直存在于體内，由此細胞分(fēn)裂新産生的(de)細胞也(yě)會繼承這(zhè)些改變，因此DNA的(de)改變有很大(dà)概率會伴随一生，其中性細胞中DNA的(de)變化(huà)甚至能夠遺傳至下(xià)一代。mRNA類似于說明(míng)書(shū)，能夠指導自身細胞生産出特定的(de)蛋白，但是mRNA的(de)改變不會被分(fēn)裂産生的(de)新細胞繼承，也(yě)不會遺傳至下(xià)一代個(gè)體中。蛋白則是最終生産得(de)到的(de)工具，對(duì)生物(wù)個(gè)體的(de)各項指标直接産生作用(yòng)。同樣地，蛋白不會被繼承或遺傳。這(zhè)一條轉錄轉譯鏈被稱爲生物(wù)學“中心法則”。mRNA疫苗利用(yòng)了(le)兩步表達的(de)機理(lǐ)，使疫苗在不改變DNA序列的(de)同時(shí)，爲人(rén)體免疫系統的(de)激活提供更準确的(de)抗原蛋白以及更持久的(de)抗原體内留存時(shí)間，使被激活的(de)特異性免疫更精準，同時(shí)免疫效果得(de)到鞏固。具體來(lái)分(fēn)析mRNA新冠疫苗的(de)機理(lǐ)。mRNA疫苗中的(de)mRNA片段編碼新冠病毒表面的(de)某些蛋白或受體，例如刺突蛋白（S蛋白）。疫苗遞送人(rén)工編輯後的(de)mRNA進入人(rén)體細胞，在體内“借用(yòng)”人(rén)體自身細胞轉譯mRNA爲蛋白質。此類mRNA在經過轉譯後會表達成爲病毒所具有的(de)某種抗原蛋白。雖然産生的(de)抗原是由自身細胞制造，但由于其氨基酸序列具有外源性，APC中的(de)TLR并不識别此段序列，因此仍舊(jiù)會激發B細胞和(hé)T細胞針對(duì)此抗原蛋白的(de)特異性免疫反應，并建立免疫記憶。
如今，病毒遺傳信息序列的(de)解碼和(hé)反向序列合成已不是難題。如何将合成好的(de)mRNA序列遞送進入人(rén)體細胞變成了(le)mRNA疫苗研發的(de)重要挑戰之一。人(rén)體細胞結構從外至内可(kě)分(fēn)爲細胞膜（cellmembrane）、細胞質（cytoplasm）、細胞核（nucleus）。mRNA轉譯成蛋白質的(de)過程發生在細胞質中，因此，mRNA疫苗要發揮作用(yòng)，必須先将編輯好的(de)mRNA轉遞進細胞質中。進入細胞質需要通(tōng)過細胞膜，細胞膜由磷脂雙分(fēn)子層構成，磷脂分(fēn)子頭部具有親水(shuǐ)性，尾部具有疏水(shuǐ)性，兩層磷脂尾部相對(duì)形成雙分(fēn)子層，能夠有效控制水(shuǐ)分(fēn)子、離子、大(dà)分(fēn)子物(wù)質通(tōng)過。mRNA作爲大(dà)分(fēn)子（300-5000kDa），在不破壞細胞膜的(de)前提下(xià)，進出細胞隻能以内含體（endosome）通(tōng)過胞吞作用(yòng)（endocytosis）。通(tōng)常情況下(xià)，内含體進入細胞質後，會被直接送至溶酶體（lysosome）進行分(fēn)解。爲保證mRNA在轉譯前保持完整性，mRNA需要在内含體與溶酶體結合前打破内含體包膜（endosomaldisruption）并逃離。逃離内含體進入細胞質後，mRNA便會在細胞質内遊動，直至到達核糖體（ribosome）并在
此轉譯爲肽鏈，最終折疊成爲蛋白質。對(duì)于mRNA疫苗和(hé)藥物(wù)，遞送系統有兩大(dà)職責：一是有效包裹和(hé)保護mRNA在到達靶點前維持穩定，二是幫助mRNA有效成分(fēn)進入細胞，三是在mRNA到達溶酶體前将其釋放進入細胞質中。LNP是目前最具潛力的(de)遞送載體之一。LNP（Lipid Nanoparticle）是脂質微粒的(de)總稱，其中又包括脂質膠團（micelle）、脂質體（liposome）等。LNP與細胞膜的(de)組成成分(fēn)相似，均由脂質分(fēn)子構成。脂質分(fēn)子的(de)兩條長(cháng)尾通(tōng)常呈平行狀态，在此狀态下(xià)，脂質形成的(de)雙分(fēn)子層穩定。在進入細胞質酸性環境後，部分(fēn)脂質的(de)頭部質子化(huà)，呈現陽離子形态，與其他(tā)陰性離子态的(de)脂質分(fēn)子相吸引，尾部張開。原本雙分(fēn)子層的(de)形式被破壞，形成頭部聚集在一起的(de)環狀。之前包裹在内的(de)mRNA便可(kě)逃逸出内含體，進入細胞質等待轉譯。
爲了(le)提高(gāo)載體對(duì)包裹成分(fēn)的(de)保護能力，通(tōng)過在載體外部連接PEG可(kě)以進一步增強載體的(de)穩定性。
mRNA疫苗相較于其他(tā)技術路徑疫苗的(de)優劣勢分(fēn)析
（1）mRNA疫苗 vs. 滅活疫苗：具有明(míng)顯的(de)免疫保護力優勢與傳統滅活疫苗、裂解疫苗相比，mRNA疫苗激活特異免疫的(de)路徑不相同。傳統疫苗激活特異性免疫的(de)方式是直接将抗原蛋白注射進入人(rén)體，引起免疫反應；而mRNA是将編碼病毒抗原的(de)mRNA注入體内，由人(rén)體自身細胞産生對(duì)應的(de)抗原，以此激活特異性免疫。理(lǐ)論分(fēn)析，mRNA疫苗能夠呈現更多(duō)的(de)抗原，同時(shí)能更持久地激活鞏固特異性免疫。原因在于，傳統滅活疫苗的(de)抗原呈遞數量是一定的(de)，即最終到達體内引起免疫反應的(de)抗原數量隻能夠小于或等于疫苗中含有的(de)抗原數量。同時(shí)，滅活疫苗呈遞抗原的(de)過程是一次性的(de)，注射時(shí)疫苗呈遞的(de)抗原即爲所有抗原，這(zhè)些抗原的(de)降解時(shí)長(cháng)即爲持續激活免疫的(de)時(shí)長(cháng)，此後不會有新增抗原。而mRNA疫苗抗原呈遞的(de)過程是可(kě)短暫持續的(de)，呈遞的(de)mRNA可(kě)指導多(duō)個(gè)核糖體産生抗原蛋白，直至mRNA 降解。由于細胞能夠不斷根據mRNA生産抗原蛋白，因此抗原數量受疫苗劑量所限制較小，從時(shí)間維度上看，抗原不會在短時(shí)間内迅速被消耗完畢。抗原數量水(shuǐ)平越高(gāo)、保持時(shí)長(cháng)越長(cháng)，形成的(de)特異性免疫記憶越強烈，免疫應答(dá)更快(kuài)、持續時(shí)間越長(cháng)。
（2）mRNA疫苗 vs. DNA疫苗：更高(gāo)效，逆轉錄風險較小與核酸疫苗中另一路徑的(de)DNA疫苗相比，mRNA疫苗更有效也(yě)更安全。DNA疫苗需要将包裹的(de)有效成分(fēn)遞送通(tōng)過兩層屏障：細胞膜和(hé)細胞核膜，最終進入細胞核内開始抗原蛋白的(de)表達。多(duō)層屏障導緻有效成分(fēn)難以進入反應場(chǎng)所，免疫激活更難。同時(shí)，由于DNA疫苗呈遞的(de)有效成分(fēn)需要進入細胞核内，導緻外源遺傳片段逆轉錄進入人(rén)體DNA的(de)概率增加，引起腫瘤癌症的(de)概率增加。相較而言，由于mRNA疫苗導入的(de)外源物(wù)質不需進入細胞核，發生外源遺傳片段逆轉錄進入人(rén)體自身DNA的(de)概率較小，因此引起腫瘤癌症的(de)概率極小。
（3）mRNA疫苗 vs. 病毒載體疫苗：适用(yòng)人(rén)群覆蓋全面，逆轉錄風險較小，機會成本更低LNP爲遞送mRNA片段到達靶點、定點釋放提供了(le)支持。另一大(dà)受到較高(gāo)關注度的(de)載體平台是病毒載體平台，常見的(de)類别有腺病毒（Adenovirus）、腺相關病毒（Adeno-Associated Virus，AAV）、慢(màn)病毒（lentivirus）。病毒載體通(tōng)過去除病毒本身的(de)有害物(wù)質，保留感染能力，将目标物(wù)質遞送進入細胞内，由細胞産生抗原蛋白，進而引起特異性免疫反應。病毒載體反應的(de)一大(dà)缺陷是，若接種者本身體内含有針對(duì)此病毒載體的(de)抗體（如腺病毒、AAV、慢(màn)病毒，而非針對(duì)目标抗原的(de)抗體），或在短時(shí)間内快(kuài)速産生了(le)抗體，則病毒載體疫苗無法将有效成分(fēn)遞送進入預定的(de)細胞質内。相比之下(xià)，LNP的(de)結構由脂質分(fēn)子構成，載體引起免疫反應的(de)幾率較小，能夠更有效地遞送有效成分(fēn)至目标靶點。除此之外，部分(fēn)病毒平台有發生逆轉錄的(de)概率，會将外源基因整合進入人(rén)體DNA中，可(kě)能導緻腫瘤、免疫疾病等。同時(shí)，病毒載體疫苗具有更高(gāo)的(de)機會成本。當人(rén)體接受病毒載體疫苗注射後，體内會自動産生針對(duì)此載體的(de)抗體和(hé)其他(tā)特異免疫反應。此後再次運用(yòng)相同或相似病毒載體作爲遞送系統給藥時(shí)（例如一些腫瘤治療藥物(wù)），會更容易遭到免疫系統的(de)攻擊，難以成功将藥物(wù)遞送至靶點。
mRNA新冠疫苗臨床數據解析：No pain, no gain
mRNA疫苗的(de)臨床運用(yòng)曆史始于2020年新冠疫情。根據WHO數據，截止2021年5月(yuè)7日，全球共有15款mRNA疫苗在研，其中包括已納入WHO緊急使用(yòng)名單（Emergency Use Listing，EUL）的(de)2款mRNA疫苗：由輝瑞/BioNTech聯合研發的(de)BNT162b2，以及由Moderna研發的(de)mRNA-1273。
mRNA疫苗展現了(le)令人(rén)振奮的(de)保護率
2020年11月(yuè)18日，輝瑞發布了(le)BNT162b2的(de)III期臨床試驗結果，結果顯示疫苗整體保護率高(gāo)達95%。2021年3月(yuè)31日，Moderna發布了(le)mRNA-1273的(de)III期臨床試驗結果，結果顯示疫苗整體保護率也(yě)達到94.1%，與BNT162b2的(de)數據非常接近。2款mRNA疫苗同時(shí)展現出極爲優異的(de)保護率，共同預示著(zhe)mRNA疫苗技術在激活免疫系統上的(de)令人(rén)震驚的(de)高(gāo)效，也(yě)讓科學界對(duì)mRNA疫苗技術未來(lái)在其他(tā)疾病領域可(kě)能帶來(lái)的(de)改變充滿期待。同時(shí)，mRNA疫苗在65歲及以上的(de)老年群體中，仍能高(gāo)效地激發免疫反應，保護率穩定在高(gāo)水(shuǐ)平。
（1）輝瑞/BioNTech mRNA疫苗（BNT162b2）有效性臨床試驗數據分(fēn)爲兩部分(fēn)。第一部分(fēn)，樣本人(rén)群爲在實驗前或實驗開始時(shí)均未感染新冠病毒的(de)人(rén)群，本樣本人(rén)群共有36523人(rén)，其中疫苗組18198人(rén)，均接受2劑BNT162b2注射；另外18325人(rén)爲安慰劑組，接受2劑安慰劑注射。在完成2劑接種7天後，疫苗組出現8例新冠感染者，安慰劑組出現162例，疫苗有效保護率達到95.0%。第二部分(fēn)樣本人(rén)群包括感染和(hé)未感染新冠病毒的(de)人(rén)群。樣本人(rén)數40137人(rén)，其中疫苗組19965人(rén)，安慰劑組 18325人(rén)。在完成2劑接種7天後，疫苗組中出現9例新冠感染者，安慰劑組169例。疫苗有效保護率達到94.6%。
根據年齡段劃分(fēn)，BNT162b2對(duì)16-64歲人(rén)群的(de)保護率爲95.1%，對(duì)65歲及以上的(de)老年群體保護率則維持在了(le)94.7%。數據顯示了(le)mRNA疫苗在人(rén)群中激活免疫系統的(de)能力基本不受接種者年齡的(de)影(yǐng)響。
（2）Moderna mRNA疫苗（mRNA-1273）有效性全球領先上市的(de)另一款mRNA新冠疫苗是Moderna公司與美(měi)國國家過敏及傳染疾病研究所（NIAID）研發的(de)mRNA-1273。這(zhè)款疫苗的(de)技術路徑與輝瑞/BioNTech的(de)mRNA疫苗相同，臨床結果也(yě)展現了(le)令人(rén)振奮的(de)保護率，以及較低的(de)不良反應發生概率。根據Moderna公司給醫療服務機構的(de)事實陳述，mRNA-1273的(de)保護率達到約94.1%（95%CI：89.3%-96.8%）。在針對(duì)18歲以上人(rén)群的(de)臨床試驗中，科學家将樣本人(rén)群分(fēn)爲兩組：疫苗組14134人(rén)，均接受2劑mRNA-1273注射；另外14073人(rén)爲安慰劑組，接受安慰劑注射。在完成第2劑接種14天後，疫苗組中出現新冠病例11例，每年每千人(rén)病例數爲3.328；安慰劑對(duì)照(zhào)組中出現新冠病例185例，每年每千人(rén)病例數爲56.510。由此測得(de)，疫苗保護率約爲94.1%，與輝瑞/BioNTech的(de)mRNA新冠疫苗臨床有效率非常相近。Moderna和(hé)輝瑞/BioNTech mRNA疫苗的(de)臨床實驗結果都顯示出采用(yòng)mRNA技術路徑的(de)疫苗具有極高(gāo)的(de)有效性。
本次臨床試驗的(de)樣本人(rén)群中包含了(le)65歲及以上的(de)老年人(rén)群，疫苗組中有3583位老年人(rén)，其中出現4例新冠感染；安慰劑組中有3552位老年人(rén)，其中出現29例新冠感染。因此，mRNA-1273對(duì)于65歲及以上的(de)人(rén)群的(de)有效保護率爲86.4%，表現仍舊(jiù)非常優秀。
（3）國藥集團滅活疫苗（WIV04/HB02）有效性爲了(le)更直觀地展現mRNA疫苗與傳統疫苗在不同指标上的(de)差别，我們在此引用(yòng)使用(yòng)最爲廣泛的(de)滅活型疫苗進行對(duì)比。國藥集團及北(běi)京生物(wù)研究所、武漢生物(wù)研究所共同研發的(de)WIV04和(hé)HB02是2款最先上市的(de)傳統滅活疫苗。2021年5月(yuè)26日，JAMA發布了(le)國藥集團2款滅活新冠疫苗的(de)臨床III期結果。臨床結果展現了(le)不錯的(de)保護率，整體保護率均在70%以上，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了(le)世界衛生組織50%的(de)要求。具體數據如下(xià)：接種WIV04 的(de)12743人(rén)中，出現26例新冠感染；接種HB02的(de)12726人(rén)中，出現21例新冠感染；安慰劑組共12737人(rén)，出現95例新冠感染。由此可(kě)計算(suàn)得(de)到WIV04的(de)保護率爲72.8%（95%CI：58.1-82.4），HB02的(de)保護率爲78.1%（95%CI：64.8-86.3）。2款滅活疫苗整體保護率相近，但是與2款mRNA疫苗>90%的(de)保護率相比，仍舊(jiù)略遜一籌。
mRNA疫苗不良反應：短期反應略高(gāo)于傳統疫苗，需要時(shí)間驗證長(cháng)期安全性
除了(le)有效保護率外，疫苗的(de)另一重要指标是不良反應發生的(de)種類和(hé)概率。總體來(lái)說，滅活疫苗因其成熟的(de)技術和(hé)研發生産經驗，不良反應發生頻(pín)率較低，反應程度也(yě)較爲溫和(hé)。mRNA疫苗則運用(yòng)了(le)全新的(de)技術，目前得(de)到的(de)安全數據隻反映了(le)接種後短期内可(kě)能發生的(de)不良反應，是否會對(duì)人(rén)體造成長(cháng)期的(de)影(yǐng)響還(hái)需要時(shí)間進行長(cháng)期的(de)觀察。從理(lǐ)論分(fēn)析，mRNA疫苗通(tōng)過使部分(fēn)人(rén)體細胞表達外源抗原來(lái)激活免疫，除了(le)抗原本身會引起免疫反應，這(zhè)部分(fēn)表達抗原的(de)自體細胞可(kě)能也(yě)會引起較強烈的(de)免疫反應。滅活疫苗則是直接呈遞抗原，因此免疫反應較小。
（1）輝瑞/BioNTech mRNA疫苗（BNT162b2）安全性臨床試驗記錄了(le)樣本人(rén)群每劑次接種後7天以内的(de)不良反應，并将樣本人(rén)群分(fēn)爲3個(gè)年齡階段：12-15歲、18-55歲、56歲及以上，以研究疫苗對(duì)青少年和(hé)老年人(rén)是否安全。總體來(lái)說，第二次接種後絕大(dà)多(duō)數各類不良反應出現的(de)概率均高(gāo)于第一次接種後。局部不良反應中，注射處疼痛報告比例較高(gāo)，第一次、第二次接種後報告疼痛的(de)比例爲83.1%、77.8%（對(duì)應安慰劑組14.0%、11.7%），其中嚴重疼痛以緻于無法進行日常活動的(de)比例爲1.0%、1.2%（對(duì)應安慰劑組0.1%、0.0%）。系統性不良反應中報告最多(duō)的(de)是頭痛和(hé)疲憊。在18-55歲主要年齡層的(de)研究中，第一次接種後頭痛和(hé)疲憊的(de)出現幾率分(fēn)别爲41.9%、47.4%（對(duì)應安慰劑組33.7%、33.4%），第二次接種後的(de)幾率分(fēn)别爲51.7%、59.4%（對(duì)應安慰劑組24.1%、22.8%）。其他(tā)不良反應中，接種第一劑疫苗後，嘔吐、腹瀉出現的(de)概率分(fēn)别爲1.2%、11.1%，但安慰劑組的(de)對(duì)應概率也(yě)分(fēn)别達到1.2%、11.7%，不良反應出現概率與疫苗組持平甚至更高(gāo)，因此無法判斷此類不良反應的(de)出現是否和(hé)疫苗接種有因果關系。相較于第一劑接種，第二劑接種後出現不良反應的(de)概率要更高(gāo)，出現發熱(rè)的(de)頻(pín)率達到15.8%（對(duì)應安慰劑組0.5%），發冷(lěng)、肌肉疼痛和(hé)關節疼痛的(de)出現頻(pín)率也(yě)較高(gāo)，分(fēn)别爲35.1%（對(duì)應安慰劑組3.8%）、37.3%（對(duì)應安慰劑組8.2%）、21.9%（對(duì)應安慰劑組5.2%）。
56歲及以上人(rén)群接種疫苗後不良反應的(de)發生頻(pín)率并未顯示出疫苗會對(duì)老年群體造成更嚴重的(de)副作用(yòng)，老年人(rén)群報告的(de)不良反應發生頻(pín)率甚至略低于18-55歲年齡段的(de)水(shuǐ)平。不同種類的(de)不良反應發生規律與18-55歲年齡層類似，頭疼和(hé)疲憊的(de)發生頻(pín)率較高(gāo)。
12-15歲年齡層人(rén)群接種疫苗後不良反應的(de)發生規律與其他(tā)兩個(gè)年齡層相似，不良反應發生概率略高(gāo)于其他(tā)兩個(gè)年齡層。12-15歲年齡層人(rén)群接種疫苗後出現發熱(rè)的(de)概率較高(gāo)。接種第一劑後的(de)發熱(rè)概率爲10.1%（對(duì)應安慰劑組1.1%），接種第二劑後的(de)發熱(rè)概率爲19.6%（對(duì)應安慰劑組0.6%）。
根據CDC數據，截至2021年1月(yuè)18日，接種BNT162b2疫苗後引起的(de)過敏反應在每百萬人(rén)中僅出現5例，概率極低。
（2）Moderna mRNA疫苗（mRNA-1273）安全性Moderna mRNA-1273的(de)臨床不良反應研究記錄了(le)每劑次接種後7天以内的(de)不良反應，将樣本人(rén)群分(fēn)爲2個(gè)年齡階段：18-64歲、65歲及以上，同時(shí)每個(gè)年齡層中分(fēn)爲疫苗組和(hé)安慰劑組。總體來(lái)說，第二次接種後絕大(dà)多(duō)數各類不良反應出現的(de)概率均高(gāo)于第一次接種後。局部不良反應中，疼痛仍舊(jiù)是占比最高(gāo)的(de)，第一次和(hé)第二次接種後報告疼痛的(de)比例分(fēn)别爲86.9%、89.9%（對(duì)應安慰劑組19.1%、18.7%）。其中三級疼痛報告比例分(fēn)别爲3.2%、4.6%（對(duì)應安慰劑組0.2%、0.2%）。系統性不良反應中，疲憊報告比例仍舊(jiù)最高(gāo)，第一次和(hé)第二次接種後報告疲憊的(de)比例分(fēn)别爲38.4%、67.6%（對(duì)應安慰劑組28.8%、24.6%），與BNT162b2數據相近。不良反應種類中，除注射處疼痛外，報告最多(duō)的(de)不良反應是頭痛和(hé)疲憊。在18-55歲主要年齡層的(de)研究中，第一次接種後頭痛和(hé)疲憊的(de)出現幾率分(fēn)别爲41.9%、47.4%（對(duì)應安慰劑組33.7%、33.4%），第二次接種後的(de)幾率分(fēn)别爲51.7%、59.4%（對(duì)應安慰劑組24.1%、22.8%）。其他(tā)不良反應中，接種第一劑疫苗後，嘔吐、腹瀉出現的(de)概率分(fēn)别爲1.2%、11.1%，但安慰劑組的(de)對(duì)應概率也(yě)分(fēn)别達到1.2%、11.7%，不良反應出現概率與疫苗組持平甚至更高(gāo)，因此無法判斷此類不良反應的(de)出現是否和(hé)疫苗接種有因果關系。相較于第一劑接種，第二劑接種後出現不良反應的(de)概率要更高(gāo)，出現發熱(rè)的(de)頻(pín)率達到15.8%（對(duì)應安慰劑組0.5%），發冷(lěng)、肌肉疼痛和(hé)關節疼痛的(de)出現頻(pín)率也(yě)較高(gāo)，分(fēn)别爲35.1%（對(duì)應安慰劑組3.8%）、37.3%（對(duì)應安慰劑組8.2%）、21.9%（對(duì)應安慰劑組5.2%）。
65歲及以上人(rén)群接種疫苗後不良反應的(de)發生規律與18-64歲年齡層類似，局部不良反應中疼痛的(de)出現頻(pín)率較高(gāo)，第一次和(hé)第二次注射後出現概率分(fēn)别爲74.0%、83.2%（對(duì)應安慰劑組12.8%、12.0%）。系統性反應中，頭疼和(hé)疲憊的(de)發生頻(pín)率較高(gāo)。第二劑接種後，發熱(rè)、發冷(lěng)、肌肉關節疼痛等不良反應出現概率較第一劑接種後數據上升較爲明(míng)顯。
2款mRNA疫苗的(de)III期臨床試驗不良反應數據方面接近，局部反應中疼痛最爲普遍，在主要人(rén)群中第一劑次和(hé)第二劑次平均出現概率爲82.4%、85.0%（對(duì)應安慰劑組16.3%、15.6%）。系統性不良反應中疲憊與頭痛出現比例較高(gāo)，在18歲及以上人(rén)群接種第二劑次後，疲憊與頭痛的(de)報告比例分(fēn)别爲，三級及以上疲憊的(de)出現概率平均爲7.68%（對(duì)應安慰劑組0.67%），三級及以上頭痛的(de)出現概率爲3.99%（對(duì)應安慰劑組0.99%）。
（3）國藥集團滅活疫苗（WIV04/HB02）安全性傳統疫苗例如滅活疫苗相較而言較爲安全，不良反應出現頻(pín)率低。滅活疫苗采用(yòng)的(de)技術路徑相對(duì)簡易，外源物(wù)質不需要進入細胞（mRNA需要進入細胞質），因此激發的(de)免疫反應較溫和(hé)。從臨床數據來(lái)看，滅活疫苗這(zhè)一技術路徑已經過長(cháng)期不同種類疫苗的(de)驗證，并未發現長(cháng)期對(duì)人(rén)體有負面影(yǐng)響。由于統計标準不同，從國藥集團2款滅活疫苗的(de)III期臨床數據中，我們摘取了(le)第一劑接種後0-28天内（期間部分(fēn)樣本人(rén)群接種了(le)第二劑疫苗）發生的(de)不良反應報告。發生最普遍的(de)仍舊(jiù)是疼痛，平均發生頻(pín)率爲21.8%（對(duì)應安慰劑組27.9%），顯著低于mRNA疫苗80%左右（對(duì)應安慰劑組15%左右）的(de)水(shuǐ)平，并且疫苗組數據小于對(duì)照(zhào)組數據。系統性不良反應中，報告頻(pín)率較高(gāo)的(de)是疲憊與頭痛，分(fēn)别爲11.3%、13.4%（對(duì)應安慰劑組10.8%、13.0%），其中三級疲憊與頭痛報告比例分(fēn)别爲1.1%、1.0%（對(duì)應安慰劑組<0.1%、<0.1%），顯著低于mRNA疫苗數據。
從不良反應發生比例來(lái)看，滅活疫苗接種後短期内各項不良反應發生比例明(míng)顯低于mRNA疫苗。雖然三款疫苗臨床試驗對(duì)于不良反應的(de)定義不同，對(duì)照(zhào)組不同，數據收集周期有差别，但數據上巨大(dà)的(de)差異仍能或多(duō)或少地體現出mRNA疫苗會帶來(lái)較多(duō)較強烈的(de)不适。發熱(rè)，作爲能夠進行橫向量化(huà)對(duì)比的(de)不良反應之一，在接種mRNA疫苗後出現頻(pín)率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高(gāo)于接種滅活疫苗後的(de)頻(pín)率。接種滅活疫苗後發熱(rè)（38.0°C以上）的(de)發生比例平均爲0.4%，38.5°C以上的(de)發生比例爲0.2%；接種mRNA疫苗後發熱(rè)（38.0°C以上）的(de)平均發生比例爲17.1%，39°C及以上的(de)平均發生比例爲1.7%，均高(gāo)于滅活疫苗的(de)對(duì)應數據。
mRNA疫苗臨床數據特點：No pain，no gain
mRNA疫苗同時(shí)具有高(gāo)保護率和(hé)相對(duì)更多(duō)的(de)不良反應。英美(měi)俗語“Nopain, no gain” （“沒有痛苦便沒有收獲”），貼切地形容了(le)mRNA疫苗的(de)特點。
mRNA疫苗對(duì)新冠病毒的(de)保護率高(gāo)達94%以上，國藥傳統滅活疫苗的(de)保護率雖遠(yuǎn)遠(yuǎn)高(gāo)于WHO和(hé)FDA建議(yì)标準的(de)50%，但不足80%，與mRNA疫苗差距明(míng)顯。
款mRNA疫苗均對(duì)64歲以上的(de)老年人(rén)群展現了(le)非常可(kě)觀的(de)保護率。BioNTech的(de)BNT162b2對(duì)64歲以上群體的(de)保護率爲94.7%，僅比16-64歲群體數據低0.4%。Moderna的(de)mRNA1273對(duì)64歲以上人(rén)群的(de)保護率也(yě)高(gāo)達86.4%，仍舊(jiù)高(gāo)于滅活疫苗的(de)整體數據。
mRNA疫苗嚴重/緻命性不良反應罕見但需關注mRNA疫苗的(de)各項不良反應發生率都較爲明(míng)顯地高(gāo)出滅活疫苗對(duì)應水(shuǐ)平，會讓接種者在短期内産生更多(duō)的(de)不适感。但在臨床試驗中并未出現嚴重甚至緻命性的(de)不良反應。各類新冠疫苗在真實世界中開始運用(yòng)後，不出意外地，開始出現一些此前在實驗階段未曾出現的(de)不良反應，例如血栓伴血小闆減少症候群、心肌炎和(hé)心包炎等。根據美(měi)國CDC和(hé)FDA數據，截至2021年6月(yuè)21日，美(měi)國共有3款新冠疫苗可(kě)供使用(yòng)，分(fēn)别爲2款mRNA疫苗（輝瑞/BioNTech、Moderna）和(hé)1款病毒載體疫苗（強生/楊森）。目前美(měi)國共接種3.18億劑次新冠疫苗，其中病毒載體疫苗（強生）接種劑次超1200萬劑次，mRNA疫苗超3億劑次。綜合3款新冠疫苗的(de)數據，接種後發生過敏的(de)概率爲每百萬人(rén)中2-5人(rén)（概率0.0002%-0.0005%）。美(měi)國疫苗不良反應報告系統（VAERS）目前接到有關心肌炎、心包炎的(de)報告616起（發生概率0.0001%），CDC和(hé)FDA已确定其中393項，其中大(dà)部分(fēn)發生在mRNA疫苗接種後，發生人(rén)群集中在男(nán)性30歲以下(xià)的(de)青中年群體。CDC和(hé)FDA确定了(le)有關接種病毒載體新冠疫苗後發生血栓伴血小闆減少症候群（TTS）的(de)報告36例（發生概率<0.0003%），接種ModernamRNA新冠疫苗後發生TTS的(de)報告1例。VAERS顯示接種新冠疫苗後出現死亡案例5479例（0.0017%），其中是否存在和(hé)疫苗的(de)因果關系仍需進一步觀察分(fēn)析。mRNA疫苗與滅活疫苗各有優勢，但不可(kě)否認的(de)是mRNA疫苗借著(zhe)新冠疫情的(de)契機已經展示了(le)自己的(de)臨床潛力，并且在研發和(hé)生産上也(yě)具有獨特的(de)優勢，會在下(xià)文詳述。
新冠疫情爲mRNA疫苗登上舞台帶來(lái)機遇
mRNA疫苗效果初顯，免疫屏障減緩病例新增mRNA疫苗的(de)臨床表現喜人(rén)，在現實生活中，mRNA疫苗的(de)針對(duì)新冠病毒的(de)有效保護性也(yě)得(de)到了(le)宏觀數據的(de)支撐。部分(fēn)國家大(dà)規模的(de)疫苗接種逐漸形成了(le)一道免疫屏障，新增新冠感染數量有明(míng)顯放緩的(de)趨勢。美(měi)國是此前新冠疫情最爲橫行肆虐的(de)國家。根據美(měi)國CDC數據，2020年12月(yuè)美(měi)國月(yuè)新增新冠病例619萬例；2021年1月(yuè)新增達到627萬例，累計确診2613萬例，死亡病例數44.8萬人(rén)，是世界上累計确診最多(duō)，死亡病例數最多(duō)的(de)國家。2020年12月(yuè)下(xià)旬，輝瑞/BioNTech和(hé)Moderna的(de)疫苗相繼獲得(de)緊急使用(yòng)準入。2021年1月(yuè)20日，新任美(měi)國總統拜登上台，并于就職第二天立即簽署了(le)數條有關推動疫苗接種的(de)行政指令，并确定了(le)“100天1億劑次接種”的(de)目标。2021年2月(yuè)，美(měi)國累計接種7524萬劑次，每一百人(rén)中有14.88人(rén)接種了(le)至少1劑次，每一百人(rén)中7.41人(rén)完成了(le)完整的(de)疫苗接種；3月(yuè)，累計接種1.48億劑次，每百人(rén)中有28.72人(rén)接種至少一劑，15.97人(rén)完成完整接種。相應地，美(měi)國2月(yuè)新增新冠病例數下(xià)跌至251萬例，降幅約60.0%；3月(yuè)進一步下(xià)降至175萬例，降幅約30.3%。數據直觀地反映了(le)疫苗接種率與新增新冠病例數之間相反的(de)關系。雖然新增病例數的(de)下(xià)降有許多(duō)其他(tā)因素，但是新冠疫苗毫無疑問是新增數量腰斬的(de)一大(dà)主要因素，同時(shí)非常明(míng)顯地抑制了(le)美(měi)國的(de)第三波疫情。
短期：國産mRNA疫苗應聚焦海外放量新冠疫情爆發後，國内各科研機構、企業迅速響應，開始研發針對(duì)新冠病毒的(de)疫苗，并且在短短不到兩年的(de)時(shí)間内取得(de)了(le)亮眼的(de)成績。截至2021年6月(yuè)4日，國内獲批上市的(de)疫苗包括國藥與北(běi)京生物(wù)、武漢生物(wù)研制的(de)滅活疫苗、科興的(de)滅活疫苗、康泰生物(wù)的(de)滅活疫苗、康希諾的(de)腺病毒載體疫苗、智飛(fēi)生物(wù)的(de)重組蛋白疫苗。
短期内，國内新冠疫苗市場(chǎng)已被傳統的(de)滅活疫苗占據。截至2021年6月(yuè)4日，國内疫苗接種劑次已達7億劑次。18-59歲年齡層爲新冠疫苗适齡人(rén)群，以2020年第七次全國人(rén)口普查數據爲标準，我國15-59歲人(rén)口約8.94億人(rén)。大(dà)部分(fēn)适齡人(rén)群已接受第一劑注射。大(dà)部分(fēn)疫苗需要多(duō)次接種完成完整的(de)免疫過程，在此過程中，接種同一廠家或技術路徑的(de)疫苗能夠較爲穩妥地實現免疫激活的(de)既定目标。目前沒有已完成的(de)臨床試驗可(kě)以證實接種不同技術路徑的(de)疫苗的(de)安全性，或是能夠達到預定的(de)免疫效果。因此，後續疫苗很大(dà)可(kě)能仍會按照(zhào)同一廠家同一路徑完成接種，短期内mRNA新冠疫苗在國内市場(chǎng)的(de)空間有限。雖然國内市場(chǎng)已較爲飽和(hé)，但與此同時(shí)，海外疫情持續發酵。2021年3月(yuè)，全球新增新冠确診人(rén)數1404萬例，4月(yuè)新增2319萬例，累計确診人(rén)數也(yě)一路飙升。
美(měi)國疫情控制已經證實了(le)疫苗帶來(lái)的(de)免疫屏障能夠有效降低新增病例數，建立覆蓋全球的(de)免疫屏障是世界經濟重回正常的(de)必經之路。由于全球新冠疫苗獲WHO緊急使用(yòng)的(de)種類少，且産能有限，疫苗仍舊(jiù)處于緊缺狀态，尤其是經濟科技相對(duì)落後的(de)發展中國家。2021年5月(yuè)，全球新冠疫苗累計接種19.07億劑次，每百人(rén)中接種至少1劑次的(de)約10.73人(rén)。根據世界銀行數據，2019年全球15-64歲人(rén)群占比65.252%，若不考慮患有基礎疾病無法接種的(de)人(rén)群，則适齡人(rén)群中每百人(rén)未接種任何疫苗的(de)人(rén)數爲54.522人(rén)。全球人(rén)口爲77.95億，則未接種任何新冠疫苗的(de)适齡人(rén)數約爲42.50億人(rén)，以每人(rén)2劑次折算(suàn)，則理(lǐ)論空間爲85.00億劑次。全球疫苗産能緊張，擁有疫苗技術和(hé)生産能力的(de)國家十分(fēn)有限，許多(duō)國家無法得(de)到疫苗，尤其是經濟科技較爲落後的(de)發展中國家。因此，新冠疫苗的(de)海外市場(chǎng)有非常巨大(dà)的(de)發展空間。
中長(cháng)期：病毒變異或削弱一代疫苗效力，mRNA疫苗可(kě)快(kuài)速反應應對(duì)變異新冠的(de)大(dà)範圍傳播增加了(le)病毒變異的(de)可(kě)能性。現有疫苗能否防範變異病毒成爲社會關心的(de)熱(rè)點之一。普通(tōng)群衆對(duì)疫苗有效性感到擔憂，投資者則關心是否會影(yǐng)響現有疫苗的(de)放量情況。針對(duì)這(zhè)一問題，mRNA疫苗效力遭到削弱的(de)幅度有限，而對(duì)于傳統滅活疫苗将會是一個(gè)嚴峻挑戰。
病毒變異對(duì)現有mRNA疫苗的(de)影(yǐng)響有限，幾乎沒有可(kě)能出現使疫苗完全失效的(de)情況。現有mRNA疫苗以新冠病毒的(de)刺突蛋白（S蛋白）爲抗原，人(rén)體産生的(de)特異免疫會以刺突蛋白爲标志物(wù)，對(duì)表達此蛋白的(de)細胞分(fēn)子發動攻擊。因此，若刺突蛋白沒有發生顯著變異，疫苗激活的(de)特異免疫仍能夠識别病毒，病毒其他(tā)部分(fēn)發生變異并不會影(yǐng)響這(zhè)一識别過程。而刺突蛋白發生明(míng)顯變異并使病毒維持相同感染能力的(de)幾率較小。刺突蛋白是新冠病毒打開人(rén)體細胞的(de)鑰匙，人(rén)體細胞上的(de)對(duì)應受體則是鎖孔，隻有當鑰匙與鎖孔匹配時(shí)才能打開細胞的(de)大(dà)門。若鑰匙形狀明(míng)顯改變（刺突蛋白發生明(míng)顯變異），則大(dà)概率無法與鎖孔匹配，也(yě)就無法入侵細胞。因此，刺突蛋白變異會改變病毒的(de)感染機理(lǐ)，大(dà)概率造成病毒感染能力喪失或減弱。通(tōng)過錨定S蛋白，mRNA疫苗仍舊(jiù)維持了(le)部分(fēn)針對(duì)變異病毒的(de)保護性。長(cháng)期來(lái)看，mRNA疫苗也(yě)需要更新叠代，以更精準地适應新型變異病毒。mRNA疫苗的(de)一大(dà)優勢是可(kě)以通(tōng)過簡單的(de)修改基因序列來(lái)産生不同的(de)抗原。若病毒序列變異導緻現有疫苗有效率明(míng)顯下(xià)滑，mRNA疫苗廠商可(kě)以通(tōng)過重新對(duì)病毒測序來(lái)确定變異後的(de)刺突蛋白序列，并以此制成新的(de)疫苗。此外，mRNA疫苗可(kě)以同時(shí)包含針對(duì)多(duō)種不同病毒亞型的(de)對(duì)應編碼，達到同時(shí)激發幾種特異免疫的(de)效果。
滅活疫苗依靠失去活性的(de)整個(gè)病毒激發免疫反應。因此産生的(de)免疫記憶并不錨定S蛋白，而是針對(duì)病毒攜帶的(de)任意一種或多(duō)種抗原，因此每個(gè)接種者産生的(de)特異免疫都不盡相同。因此，但病毒發生變異時(shí)，此前作爲病毒識别抓手的(de)抗原有可(kě)能發生改變，導緻免疫系統無法識别出病毒。
國内大(dà)規模接種的(de)疫苗品種爲滅活疫苗，根據上文分(fēn)析，以SARS-CoV-2病毒爲目标靶點的(de)第一代滅活疫苗在應對(duì)病毒的(de)不斷變異中，效力會出現下(xià)降，造成免疫逃逸的(de)風險。同時(shí)，目前公認的(de)滅活疫苗的(de)保護期約6個(gè)月(yuè)，根據我國新冠疫苗接種劑次趨勢，2021年底将出現第二輪新冠疫苗的(de)需求潮。國内新冠疫苗接種次數趨勢如下(xià)：2021年3月(yuè)27日突破1億劑次、4月(yuè)21日突破2億劑次、5月(yuè)9日突破3億劑次、5月(yuè)16日突破4億劑次、5月(yuè)24日突破5億劑次、5月(yuè)30日突破6億劑次、6月(yuè)3日突破7億劑次、6月(yuè)8日突破8億劑次、6月(yuè)15日突破9億劑次、6月(yuè)20日突破10億劑次。每增加1億劑次的(de)間隔分(fēn)别爲25天、18天、7天、8天、6天、4天、4天、7天、5天，基本呈現出加速趨勢。根據全國第七次人(rén)口普查結果，15-59歲人(rén)口約8.94億人(rén)。以完整免疫需要接種2劑次新冠疫苗爲标準，我國本輪新冠疫苗需求量約17.88億劑次。
由于缺失大(dà)部分(fēn)數據，我們無法得(de)知數據中有多(duō)少人(rén)已完成整套接種。僅有2021年6月(yuè)10日當日數據提到截至當日完成整套接種流程的(de)人(rén)數，約爲2.233億人(rén)。以2劑次爲标準，折算(suàn)爲4.466億劑次，截至當日全國接種劑次總數爲8.45億劑次，用(yòng)于完成整套接種的(de)劑次數占總接種劑次數的(de)26.42%。按照(zhào)6個(gè)月(yuè)保護期計算(suàn)，截至2021年12月(yuè)10日左右将有2.233億人(rén)需要第二輪新冠疫苗接種。根據2021年6月(yuè)10日數據，截至當日接種了(le)一劑次的(de)人(rén)數爲3.984億人(rén)，這(zhè)一部分(fēn)群體在2021年7月(yuè)10日前将接種第二劑次，并且在2022年1月(yuè)10日前開始進行第二輪的(de)接種，屆時(shí)國内市場(chǎng)将有約4億劑次的(de)新需求。
mRNA疫苗生産流程
第一步：DNA質粒制備mRNA疫苗的(de)生産可(kě)分(fēn)爲三大(dà)階段，一是DNA原液制備，二是mRNA原液的(de)制備，三是利用(yòng)脂質微粒進行包封。在此，我們以輝瑞/BioNTech新冠疫苗BNT162b2的(de)生産流程爲例進行闡述。原液制備開始于質粒構建。通(tōng)常使用(yòng)的(de)DNA質粒爲環狀質粒，質粒上含有設計好的(de)序列模塊，其中包括刺突蛋白編碼。利用(yòng)電流打破細胞膜，并将環狀DNA質粒引入大(dà)腸杆菌。此後，大(dà)腸杆菌被儲藏于含有大(dà)量營養物(wù)質的(de)溶液中進行繁殖擴增。大(dà)腸杆菌每20分(fēn)鐘(zhōng)分(fēn)裂一次，4天内可(kě)以得(de)到數萬億DNA質粒。提取并純化(huà)DNA質粒，過濾溶液，去除細菌及其他(tā)物(wù)質。利用(yòng)酶将純化(huà)後的(de)環狀DNA質粒切割爲鏈狀。将所得(de)溶液分(fēn)裝冷(lěng)藏，通(tōng)過質量控制環節，并運送至下(xià)一階段的(de)生産加工場(chǎng)所。此階段生産過程耗時(shí)10天，若将質控和(hé)運輸環節納入考慮則共耗時(shí)約17天。
第二步：體外轉錄第二階段的(de)目的(de)是将DNA鏈轉化(huà)爲mRNA。上一步制備得(de)到的(de)DNA鏈與酶和(hé)核苷酸混合在10加侖容量的(de)容器中，RNA聚合酶（RNA polymerase）會将DNA轉錄爲mRNA。這(zhè)一步驟被稱爲體外轉錄（IVT）。得(de)到mRNA後，DNA以及其他(tā)物(wù)質将被濾除，mRNA被裝進購(gòu)物(wù)袋大(dà)小的(de)塑料包裝中，每袋含有約500萬到1000萬劑次的(de)mRNA原料。經過經過質量控制和(hé)運輸到達下(xià)一生産環節，這(zhè)一階段的(de)生産耗時(shí)約4天，質量控制和(hé)運輸耗時(shí)12天，共16天。
第三步：遞送系統裝載第三階段的(de)流程目的(de)是将mRNA包裹進脂質載體（LNP）中。脂質懸浮于酒精溶液中，與mRNA接觸并将其包裹，兩種物(wù)質通(tōng)過相反電荷相吸引。之後，原液經過切向流過濾（TFF）濾除溶液中多(duō)餘的(de)脂質、酒精等雜(zá)質，并制成最終的(de)mRNA疫苗溶液。此生産過程耗時(shí)約12天。輝瑞目前在一家位于密歇根的(de)工廠進行這(zhè)一階段的(de)生産，生産場(chǎng)地面積僅相當于一個(gè)能容納一輛汽車的(de)車庫大(dà)小。場(chǎng)地内有100台混液裝置工作，在30小時(shí)内制造了(le)300萬劑次的(de)疫苗原液。此階段是mRNA疫苗生産的(de)最大(dà)瓶頸之一，其中一個(gè)重要原因是市場(chǎng)上提供脂質的(de)廠商有限，因此輝瑞已開始自主研發制造脂質。但其中涉及的(de)專利等問題仍舊(jiù)爲這(zhè)一階段的(de)放大(dà)生産蒙上了(le)一層陰影(yǐng)。
第四步：灌裝檢驗在上述三個(gè)生産階段都完成後，mRNA疫苗原液已完成，隻待灌裝分(fēn)發。輝瑞一管容器中包含6劑次的(de)疫苗原液量。輝瑞位于密歇根州的(de)工廠能夠在2天内完成100萬劑次的(de)灌裝。随後，經過2周的(de)純淨度檢測及其他(tā)安全性檢測，疫苗便能銷往世界各地。此過程共花費約19天。以上所有生産灌裝環節耗時(shí)約64天。
mRNA疫苗兩大(dà)核心競争力：序列結構、遞送系統
以上我們分(fēn)析了(le)mRNA疫苗對(duì)于需求端相較于其他(tā)技術路徑疫苗的(de)優勢與不足，可(kě)以确定的(de)是，mRNA在需求端的(de)吸引力正在不斷上升。那麽在供給端，決定mRNA疫苗競争格局的(de)要點與瓶頸集中在兩大(dà)因素上：mRNA序列結構和(hé)疫苗遞送系統。
mRNA序列結構決定抗原蛋白結構、免疫原性及穩定性
疫苗産生的(de)抗原蛋白的(de)序列以及穩定性決定了(le)其激活的(de)特異免疫的(de)精确性和(hé)活性。而抗原蛋白的(de)序列和(hé)結構則由mRNA序列影(yǐng)響和(hé)控制。因此，mRNA序列決定了(le)疫苗的(de)質量，也(yě)是mRNA疫苗廠商的(de)核心競争力之一。上文中提到生物(wù)學“中心法則”：DNA轉錄爲mRNA轉譯爲蛋白質。事實上，mRNA中隻有部分(fēn)片段會成爲組成蛋白質的(de)序列，其餘部分(fēn)則控制調節蛋白質的(de)轉譯效率和(hé)結構。mRNA序列中，最終被轉譯成爲蛋白質組成序列的(de)部分(fēn)被稱爲編碼區(qū)域（translatedregion），編碼區(qū)域前後分(fēn)别有一個(gè)非轉譯區(qū)（untranslated region,UTR）。編碼區(qū)域決定了(le)蛋白質中的(de)氨基酸序列。編碼區(qū)域中三個(gè)堿基爲一組，稱爲密碼子（codon）。密碼子經轉譯成爲特定的(de)氨基酸，氨基酸串聯後形成肽鏈，結構化(huà)後成爲蛋白質。部分(fēn)密碼子組合會轉譯成同一種氨基酸（同義密碼子Synonymouscodon），但在不同生物(wù)族群中，會存在對(duì)某一密碼子組的(de)偏好，此密碼子組合的(de)免疫原性較小，不易遭到酶類的(de)攻擊，而它的(de)同義密碼子則可(kě)能引起過敏反應并且導緻質量下(xià)降。例如CAA、CAG均對(duì)應谷氨酰胺（Gln），但人(rén)類基因組中使用(yòng)CAG更頻(pín)繁，頻(pín)率達到73%。因此CAA相較而言更有可(kě)能觸發免疫反應。因此，mRNA疫苗需要選擇最接近人(rén)源性的(de)同義密碼子，規避可(kě)能引起過敏反應的(de)組合以保證安全性和(hé)轉譯質量。非轉譯區(qū)則調控mRNA和(hé)蛋白質的(de)穩定性以及表達效率。
mRNA序列是疫苗研發中的(de)重點，也(yě)是行業内競争的(de)核心。除了(le)含有抗原蛋白編碼外，序列其他(tā)部分(fēn)也(yě)直接影(yǐng)響mRNA疫苗的(de)質量。編碼前後的(de)非轉譯區(qū)（UTR）負責調控轉譯以及蛋白表達，對(duì)mRNA的(de)轉譯效率、半衰期、最高(gāo)表達水(shuǐ)平等數值有影(yǐng)響。轉譯效率可(kě)用(yòng)來(lái)推斷相同單位mRNA疫苗産生抗原的(de)速度、半衰期用(yòng)以推斷mRNA能夠産生抗原蛋白的(de)時(shí)間、表達累計最高(gāo)水(shuǐ)平用(yòng)以推斷每單位mRNA在某一時(shí)刻能産生的(de)抗原量的(de)最高(gāo)水(shuǐ)平。同時(shí)，UTR中的(de)GC水(shuǐ)平、U水(shuǐ)平均會影(yǐng)響mRNA的(de)免疫原性，對(duì)疫苗的(de)安全性和(hé)能否正常産生抗原造成影(yǐng)響。UTR需要在DNA質粒建立時(shí)包含在序列中，屬于序列設計的(de)一部分(fēn)。3’端多(duō)聚A尾（poly-A tail；A指腺苷，4種基礎核苷酸的(de)一種）位于mRNA尾部3’端，長(cháng)度約100-250單位。多(duō)聚A尾能夠提高(gāo)mRNA的(de)穩定性和(hé)轉譯效率。腺苷（A）能夠降低核糖核酸酶（RNases）的(de)效率，以此減緩mRNA的(de)降解速度。多(duō)聚A尾可(kě)在建立DNA質粒時(shí)直接包含于編碼中，也(yě)可(kě)在DNA轉錄爲mRNA後通(tōng)過聚合酶（poly-A polymerase，PAP）添加于mRNA尾部。
同時(shí)，位于mRNA最前端的(de)5’帽結構對(duì)于降低mRNA免疫原性，增強穩定性和(hé)翻譯效率有正面影(yǐng)響。5’帽結構是一個(gè)位于mRNA序列之前的(de)反向7-甲基鳥苷（m7G）。在體外轉錄（IVT）過程中，mRNA5’端會含有三磷酸鹽部分(fēn)，具有很強的(de)免疫原性。若不去除這(zhè)一部分(fēn)，當mRNA被遞送進入人(rén)體細胞後，mRNA會在細胞質中引起IFN-1免疫反應，無法在人(rén)體内正常轉譯産生蛋白抗原。加帽過程可(kě)在DNA轉錄爲mRNA的(de)生産過程中或過程後進行，利用(yòng)抗反向帽類似物(wù)（ARCA）将5’帽結構按正确方向固定在mRNA的(de)5’端。但是此過程不能保證三磷酸鹽完全被去除，所以仍舊(jiù)存在引起細胞内免疫反應的(de)風險，因此加帽工藝對(duì)疫苗的(de)安全性有直接影(yǐng)響。
遞送系統是目前産能擴張的(de)瓶頸
LNP作爲遞送介質的(de)工作原理(lǐ)已在上文闡述。作爲mRNA疫苗的(de)傳遞介質的(de)一大(dà)難點是mRNA以内含體的(de)形式進入細胞質後，需要打破内含體包膜，釋放mRNA。目前LNP供應商較少，且其中專利糾紛因此成爲mRNA新冠疫苗快(kuài)速放量的(de)一大(dà)掣肘。目前輝瑞/BioNTech以及Moderna所使用(yòng)的(de)LNP專利都來(lái)源于一家名爲Arbutus的(de)加拿大(dà)生物(wù)公司。Arbutus将其部分(fēn)LNP專利租借給另外兩家公司Acuitas和(hé)Genevant，而這(zhè)兩家公司分(fēn)别爲Moderna和(hé)BioNTech的(de)LNP專利來(lái)源。
Acuitas于2013年取得(de)了(le)來(lái)自Arbutus的(de)LNP授權，而後Acuitas又将此授權進一步轉租給Moderna公司。2016年，Arbutus與Acuitas針對(duì)這(zhè)一再授權行爲在加拿大(dà)法庭展開了(le)一次長(cháng)達2年的(de)司法訴訟。2018年這(zhè)場(chǎng)訴訟畫(huà)上了(le)句号，最終的(de)訴訟結果是：“Acuitas轉讓給Moderna的(de)4項非排他(tā)性疫苗授權是僅有的(de)可(kě)以繼續留存的(de)合法授權，且此4項授權隻能用(yòng)于特定的(de)病毒靶點。”然而，Moderna公司并不滿意此次判決，公司接連發起3項針對(duì)Arbutus的(de)專利訴訟（IPR）：
除Moderna外，另一大(dà)mRNA廠商CureVac在2016年也(yě)從Acuitas獲得(de)了(le)LNP相關授權，目前暫未顯示CureVac被卷入相關的(de)訴訟中。根據ipwatchdog的(de)報道，2020年7月(yuè)CureVac的(de)SEC F-1登記表中表明(míng)此授權協議(yì)仍舊(jiù)有效，因此CureVac與Acuitas的(de)協議(yì)可(kě)能并不涉及來(lái)自Arbutus的(de)再許可(kě)。
Arbutus及其最大(dà)控股股東Roivant于2018年4月(yuè)剝離了(le)Genevant公司，同時(shí)Arbutus将非HBV的(de)LNP技術專利授權給Genevant公司，授權中包含了(le)Moderna敗訴的(de)‘069專利。作爲回報，Arbutus獲得(de)Genevant公司40%股權（另60%股權屬于Roivant公司）。2018年7月(yuè)，BioNTech于Genevant公司簽訂了(le)一份授權及共同開發協議(yì)。據稱此協議(yì)可(kě)能包括了(le)後續Moderna申訴的(de)‘069專利。同時(shí)，Genevant和(hé)BioNTech公司共同承擔專利保護權。
BioNTech和(hé)Moderna的(de)新冠疫苗中的(de)LNP技術專利全部來(lái)自Arbutus。Moderna在新冠疫苗中使用(yòng)的(de)LNP技術大(dà)概率不包含在Acuitas被許可(kě)再授權的(de)4個(gè)項目中，因此後續是否會再次引起法律糾紛仍未可(kě)知。BioNTech從與Genevant合作中獲得(de)的(de)LNP授權則會受到Moderna訴訟的(de)影(yǐng)響。在其他(tā)載體均有明(míng)顯劣勢的(de)情況下(xià)，LNP是mRNA疫苗遞送的(de)最佳選擇之一。因此，各廠商對(duì)LNP技術的(de)掌握以及是否擁有相關專利成爲了(le)業内競争中極其重要的(de)一環。廠商若無相關專利，則在競争中會處于被“卡脖子”的(de)尴尬境地。因此，LNP技術專利決定了(le)mRNA疫苗企業在業内競争中的(de)地位。
mRNA疫苗有望爲腫瘤免疫疾病控制帶來(lái)新曙光(guāng)
mRNA疫苗屬性契合腫瘤免疫疾病控制需求腫瘤以及免疫疾病一直是人(rén)類健康面對(duì)的(de)重大(dà)挑戰，科學家不斷地尋找能夠減緩乃至根治腫瘤或免疫疾病的(de)治療方法。在治療後，如何預防控制此類疾病的(de)複發也(yě)是其中的(de)重點課題之一。mRNA疫苗有可(kě)能給這(zhè)個(gè)懸而未決的(de)問題帶來(lái)新解法。
mRNA疫苗能夠激發針對(duì)細胞的(de)T細胞免疫mRNA疫苗除激活B細胞抗體免疫之外，還(hái)能夠激活T細胞抗體。在殺傷腫瘤細胞方面，T細胞擁有更高(gāo)的(de)效率。mRNA疫苗通(tōng)過自身細胞短暫持續産生外源蛋白，持續性地訓練加強特異免疫。持續性訓練能夠使人(rén)體内的(de)記憶免疫細胞（包括B記憶細胞和(hé)T記憶細胞）維持在相對(duì)較高(gāo)的(de)水(shuǐ)平。由于記憶免疫細胞基數大(dà)，在遇到目标抗原時(shí)，抗體和(hé)殺手T細胞的(de)擴增速度也(yě)會大(dà)大(dà)提升，能夠更快(kuài)速地反應。
mRNA疫苗能夠更精準地靶向特異免疫目标腫瘤或免疫疾病會分(fēn)泌獨有的(de)特定的(de)抗原标識物(wù)，稱爲腫瘤相關抗原（TAA），我們可(kě)以篩選出此類抗原進行測序、分(fēn)析，将無毒害部分(fēn)逆轉譯爲對(duì)應的(de)mRNA序列。将此mRNA制成疫苗，使自身細胞生産出抗原标識物(wù)，并以此激發對(duì)應的(de)特異性免疫。由于mRNA疫苗中的(de)編碼可(kě)以進行編輯，可(kě)以準确地控制産生的(de)抗原蛋白種類和(hé)序列，選擇僅僅在腫瘤細胞中才會分(fēn)泌的(de)抗原蛋白标志物(wù)作爲靶點，避免誤傷其他(tā)正常細胞，使特異免疫精準地靶向腫瘤。
mRNA腫瘤疫苗研發情況目前全球領先的(de)三大(dà)mRNA疫苗企業分(fēn)别爲：Moderna、BioNTech、CureVac。
（1）ModernaModerna成立于2010年，總部位于美(měi)國馬薩諸塞州劍橋市，位于美(měi)國兩大(dà)生物(wù)技術熱(rè)點地區(qū)之一，毗鄰MIT、哈佛大(dà)學。公司使命爲：将mRNA科學兌現，爲患者創造新一代變革藥物(wù)（Deliver on the promise of mRNA scienceto create a new generation of transformative medicines for patients.）。
- 技術平台助力序列研發，多(duō)平台全面支持科學家研發工作。
Moderna擁有從研究發現到早期開發的(de)技術平台。研究平台中，SOFTWAREOF LIFE™ 使科學家能夠将想法推進至開發階段，爲這(zhè)一進程提供支持服務，其中包括能夠快(kuài)速大(dà)量提供mRNA的(de)設備，讓科學家能夠進行大(dà)量實驗。mRNA DesignStudio™利用(yòng)算(suàn)法爲mRNA的(de)序列設計賦能。此平台能夠通(tōng)過靶向蛋白反向模拟mRNA序列，并通(tōng)過公司的(de)生物(wù)信息算(suàn)法進行自動優化(huà)。科學家也(yě)可(kě)通(tōng)過手動編輯更改mRNA序列。通(tōng)過積累大(dà)量的(de)數據，mRNA Design Studio™能夠不斷升級進化(huà)mRNA設計算(suàn)法，爲之後的(de)研發提供更大(dà)的(de)幫助。公司早期開發平台mRNA EARLYDEVELOPMENT ENGINE™能夠提供例如工藝開發、GLP毒理(lǐ)研究、全球監管溝通(tōng)、臨床試驗準備及運行的(de)能力。平台将候選藥物(wù)繼續推進至GLP毒理(lǐ)、人(rén)類概念驗證（PoC）階段。目前Moderna在馬薩諸塞州諾伍德有一家cGMP臨床中心，占地面積約20萬平方英尺，每年能進行超過100批次cGMP，能夠進行GLP毒理(lǐ)研究以及臨床I期、II期。同時(shí)，公司在諾伍德集中了(le)生産所需的(de)環節，包括原材料和(hé)活性藥物(wù)成分(fēn)（API）的(de)生産、配方設計、灌裝等能力。這(zhè)一集群優勢使研發工作能夠快(kuài)速推進。
- 研發管線包括預防性與治療性疫苗，引領疫苗應用(yòng)新時(shí)代的(de)到來(lái)。
Moderna目前擁有24個(gè)疫苗研發項目，其中包括了(le)預防性疫苗，例如新冠疫苗、紮卡病毒疫苗等，以及治療性疫苗（主要爲腫瘤疫苗）。
（2）BioNTechBioNTech成立于2008年。公司緻力于研發個(gè)人(rén)化(huà)的(de)免疫治療方案。公司産品涵蓋了(le)mRNA、細胞治療、抗體、小分(fēn)子免疫調節劑等。公司目前共有31個(gè)項目在研，13項進入臨床階段。
- 公司擁有多(duō)個(gè)技術平台，滿足不同的(de)患者和(hé)醫療需求。
公司FixVac平台主要靶向在腫瘤中普遍有表達的(de)抗原，優化(huà)mRNA序列以及RNA與遞送系統的(de)結合。公司另一大(dà)平台iNeST則是針對(duì)患者個(gè)體的(de)研發平台。通(tōng)過直接采集的(de)患者樣本來(lái)确定腫瘤突變序列，并據此預測RNA靶點，最終爲患者提供完全個(gè)人(rén)化(huà)的(de)免疫治療方案。除此之外，BioNTech還(hái)擁有許多(duō)其他(tā)平台支撐公司提供創新的(de)腫瘤、免疫、傳染疾病的(de)解決方案。
- 公司在研管線集中于mRNA項目，同時(shí)抗體及小分(fēn)子免疫調節劑已有項目進入臨床。
BioNTech目前共有31項在研項目，13項已進入臨床階段，其中包含9項mRNA治療、3項抗體治療、1項小分(fēn)子免疫調節劑。
（3）CureVacCureVac成立于2000年，是全球第一家成功得(de)到醫用(yòng)mRNA的(de)公司。與Moderna相似，CureVac同時(shí)布局了(le)預防型和(hé)治療型疫苗，以及蛋白治療。公司目前共有14個(gè)項目在研，4項進入臨床階段。
- 一站式mRNA治療，全面布局藥物(wù)發現至生産所有環節。
CureVac擁有693項專利，從藥物(wù)發現至産品生産均可(kě)在公司内部完成。公司擁有一家位于德國的(de)GMP工廠。同時(shí)公司研發了(le)流動生産車間The RNA Printer®，可(kě)快(kuài)速應對(duì)疫情爆發，能夠緊急設置在醫院提供個(gè)人(rén)化(huà)的(de)mRNA藥物(wù)。
CureVac于2021年6月(yuè)16日公布了(le)公司第一代mRNA新冠疫苗CVnCoV的(de)臨床IIb/III期數據。疫苗有效保護率僅爲約47%，并未達到設定目标。疫苗安全性則達到了(le)預定目标。本次臨床試驗數據已提交歐洲藥物(wù)管理(lǐ)局（EMA），等待進一步分(fēn)析審核。随後，公司于17日召開了(le)說明(míng)會，對(duì)此次臨床數據進行分(fēn)析。分(fēn)析認爲造成第一代新冠疫苗CVnCoV保護率不理(lǐ)想的(de)主要原因是病毒變異。公司對(duì)感染者所感染的(de)新冠病毒進行了(le)基因分(fēn)析，發現其中有29種不同亞型的(de)新冠病毒存在。在開展臨床試驗的(de)10個(gè)國家中，歐洲地區(qū)病例91%屬于Alpha型變異株，而拉丁美(měi)洲地區(qū)有多(duō)種變異株流行，而公司用(yòng)作靶點的(de)新冠病毒原型（野生型）僅有不足1%。因此，公司認爲病毒不斷變異對(duì)研發工作帶來(lái)了(le)不小的(de)挑戰。同時(shí)，公司也(yě)與GSK合作開始開發第二代新冠疫苗CV2CoV，新一代疫苗将使用(yòng)全新的(de)mRNA序列，并考慮多(duō)種病毒變異亞型。從目前的(de)實驗結果來(lái)看，二代新冠疫苗激活免疫的(de)速度更快(kuài)，同時(shí)抗體滴度更高(gāo)。公司預測新一代疫苗将于2021年第三季度進入臨床階段。另一方面，CureVac本次疫苗采用(yòng)的(de)儲藏溫度條件爲5攝氏度，遠(yuǎn)遠(yuǎn)寬松于已上市的(de)BNT162b2和(hé)mRNA1273。高(gāo)溫條件下(xià)，疫苗遞送系統的(de)脂質成分(fēn)可(kě)能會發生變質、降解，本次不太理(lǐ)想的(de)臨床實驗數據是否與此有關聯是業内科學家們正在討(tǎo)論的(de)話(huà)題之一。
投資策略：國内mRNA疫苗暫時(shí)空白，關注擁有核心技術的(de)企業
國内暫未有mRNA獲批上市，這(zhè)一市場(chǎng)目前仍處于空白狀态。在第二輪新冠疫苗需求到來(lái)之際，國産mRNA疫苗的(de)競争将會打響。根據上文所提，mRNA疫苗的(de)兩大(dà)核心是序列設計和(hé)遞送系統，因此，我們建議(yì)重點關注同時(shí)擁有這(zhè)兩大(dà)核心技術的(de)企業。目前國内市場(chǎng)中，mRNA疫苗研發進展最快(kuài)的(de)是艾博生物(wù)與沃森生物(wù)、軍科院共同研發的(de)ARCoV，以及複星醫藥由BioNTech引進的(de)BNT162b2。因此，我們推薦沃森生物(wù)以及取得(de)了(le)BioNTechmRNA新冠疫苗大(dà)中華區(qū)權利的(de)複星醫藥。國内已有8家研發型mRNA疫苗企業，目前均處于起步階段。在認可(kě)mRNA疫苗潛力的(de)前提下(xià)，建議(yì)留意各公司的(de)研發及融資進展。我們建議(yì)關注斯微生物(wù)和(hé)麗凡達生物(wù)。同時(shí)，我們也(yě)建議(yì)關注在疫苗領域擁有豐富臨床申報、生産制造、銷售能力的(de)企業，這(zhè)些企業有望與研發企業開展緊密的(de)合作，優勢互補，并及時(shí)跟緊疫苗技術發展的(de)潮流。
風險提示研發進展不及預期、銷售不及預期、監管政策收緊風險。
沃森生物(wù)
深耕疫苗行業，緻力于打造中國第一款國産mRNA疫苗支撐評級的(de)要點攜手艾博生物(wù)打造第一款國産mRNA疫苗。5月(yuè)11日，公司公告與蘇州艾博生物(wù)簽署關于新冠mRNA疫苗的(de)合作協議(yì)。艾博生物(wù)具有mRNA疫苗設計的(de)核心技術，其CEO英博先生曾供職于國際mRNA疫苗巨頭Moderna。沃森生物(wù)則擁有臨床注冊、研究、産業化(huà)和(hé)營銷方面的(de)豐富經驗。同日，墨西哥(gē)宣布将在5月(yuè)底開展此疫苗的(de)III期臨床試驗。
聚焦前沿技術，提前布局新一代核酸類藥物(wù)。4月(yuè)27日，上市公司與聖諾生物(wù)簽署了(le)抗病毒核酸幹擾藥物(wù)的(de)合作協議(yì)。聖諾生物(wù)負責完成藥物(wù)的(de)臨床申報所需的(de)臨床前研究，公司獲得(de)該藥物(wù)在中國大(dà)陸及港澳台地區(qū)的(de)獨家權利。
13價肺炎疫苗開始貢獻收入，國際化(huà)銷售錦上添花。2021Q1，子公司13價肺炎疫苗獲批簽發164.3萬瓶，達到2020年全年批簽發量的(de)36.8%。同時(shí)，子公司與摩洛哥(gē)MarocVax達成排他(tā)性協議(yì)。MarocVax保證在收到完整産品注冊檔案後18個(gè)月(yuè)内獲得(de)上市許可(kě)。2021年，此疫苗于摩洛哥(gē)的(de)銷量約爲200萬劑。技術轉移後，MarocVax将繼續采購(gòu)至少等同于200萬劑的(de)疫苗原液。
估值我們預測2021-2023年公司可(kě)實現淨利潤13.62億元、18.30億元、21.64億元，對(duì)應EPS 0.87元、1.17元、1.38元。
評級面臨的(de)主要風險研發進展不及預期；上市審批速度不及預期；銷售不及預期。
公司業績簡介沃森生物(wù)成立于2001年，公司長(cháng)期在疫苗領域深耕，擁有豐富且領先的(de)産品管線，包括13價肺炎結合疫苗和(hé)HPV疫苗。公司2020年實現營業收入29.39億元，同比增長(cháng)162.13%；歸母淨利潤10.03億元，同比增長(cháng)606.60%。2021年第一季度實現營業收入4.34億元，同比增長(cháng)286.45%；歸母淨利潤3215.88萬元，同比增長(cháng)277.50%。2021年第一季度，公司子公司玉溪沃森獲批簽發産品數量合計9,749,407劑，同比下(xià)滑10.14%。除百白破疫苗批簽發量出現較明(míng)顯下(xià)滑外，其餘品種均實現了(le)顯著的(de)同比增長(cháng)，其中13價肺炎結合疫苗開始放量，同比增長(cháng)1064.50%。
公司研發管線根據公司2021年一季報，目前共有6條研發管線，其中1項進入申報生産階段，其餘5項處于臨床研究階段。其中2價HPV疫苗、9價HPV疫苗、mRNA新冠疫苗受到市場(chǎng)極高(gāo)的(de)關注。
攜手艾博生物(wù)打造第一款國産mRNA疫苗。5月(yuè)11日，公司公告與蘇州艾博生物(wù)簽署合作協議(yì)，緻力于開展新冠mRNA疫苗的(de)臨床前、臨床研究并實施商業化(huà)生産。蘇州艾博生物(wù)具有mRNA疫苗設計的(de)核心技術，其CEO英博先生曾供職于國際mRNA疫苗巨頭Moderna。沃森生物(wù)則擁有臨床注冊、研究、産業化(huà)和(hé)營銷方面的(de)豐富經驗。公司與艾博生物(wù)、軍事科學研究院共同研發的(de)mRNA新冠疫苗ARCoV是國内第一款獲批臨床的(de)mRNA疫苗。目前，此款疫苗在國内進行臨床II期實驗。6月(yuè)15日，在由BioBAY主辦的(de)核酸藥物(wù)研發論壇上，英博透露ARCoV正在啓動海外多(duō)中心III期臨床試驗，5月(yuè)11日，墨西哥(gē)外交部長(cháng)埃布拉德宣布将在墨西哥(gē)開展此疫苗的(de)III期臨床試驗，預計志願者6000人(rén)，實驗将于5月(yuè)31日開始。ARCoV新冠mRNA疫苗的(de)儲藏條件爲2-8攝氏度，相較于BNT162b2要求的(de)-70攝氏度和(hé)mRNA1273的(de)-20攝氏度更爲寬松。不過寬松的(de)儲藏條件也(yě)相應地提高(gāo)了(le)對(duì)疫苗遞送系統要求，由于脂質易在高(gāo)溫條件下(xià)發生變質、講解，因此需要密切關注ARCoV的(de)有效期以及疫苗保護率是否會因此受到影(yǐng)響。
聚焦前沿技術，提前布局新一代核酸類藥物(wù)4月(yuè)27日，上市公司與聖諾生物(wù)醫藥技術(蘇州)有限公司(簡稱“聖諾生物(wù)”)、Sirnaomics,Inc.(聖諾制藥有限公司,簡稱“美(měi)國聖諾”)簽署了(le)抗病毒核酸幹擾藥物(wù)的(de)合作協議(yì)。聖諾生物(wù)負責完成藥物(wù)的(de)臨床申報所需的(de)臨床前研究，上市公司則獲得(de)該藥物(wù)在中國大(dà)陸及港澳台地區(qū)的(de)獨家權利，包括臨床開發、注冊、生産制造和(hé)商業化(huà)銷售的(de)許可(kě)權。公司将根據協議(yì)向聖諾生物(wù)支付500萬元預付款，3650萬元臨床前研發費用(yòng)，以及藥物(wù)在不同臨床開發階段的(de)裏程碑付款和(hé)産品銷售分(fēn)成。核酸幹擾（RNA interference，RNAi）類藥物(wù)是新一代核酸藥物(wù)，通(tōng)過“沉默”靶基因或基因中的(de)片段産生臨床效果，在治療腫瘤、免疫疾病、傳染疾病、以及神經退行性疾病中有廣闊的(de)前景。RNAi中最重要的(de)2種物(wù)質分(fēn)别爲miRNA和(hé)siRNA。在DNA轉錄産生mRNA後，這(zhè)兩種物(wù)質能夠快(kuài)速指引RNA分(fēn)解酶對(duì)生成的(de)mRNA進行降解，阻止其進一步轉譯爲能夠對(duì)生物(wù)活動産生影(yǐng)響的(de)蛋白質，以此變相沉默特定的(de)基因片段。美(měi)國FDA于2018年和(hé)2019年11月(yuè)相繼批準了(le)Alnylam兩款RNAi藥物(wù)的(de)上市申請，适應症分(fēn)别爲急性肝卟啉症、遺傳性轉甲狀腺素蛋白澱粉樣變性引起的(de)基因紊亂。聖諾生物(wù)本次與沃森生物(wù)的(de)合作項目爲抗流感病毒的(de)小幹擾核酸藥物(wù)STP702。STP702預定的(de)給藥途徑爲霧化(huà)吸入，目前該項目在中美(měi)均處于IND準備階段。
13價肺炎疫苗開始貢獻收入，國際化(huà)銷售錦上添花。2021年第一季度，控股子公司玉溪沃森的(de)13價肺炎疫苗獲批簽發164.3萬瓶，以達到2020年全年批簽發量的(de)36.8%。同時(shí)，子公司與摩洛哥(gē)MarocVax達成排他(tā)性協議(yì)。雙方将先開展成品供應合作，同時(shí)進行部分(fēn)技術轉移。MarocVax保證在收到完整産品注冊檔案後18個(gè)月(yuè)内獲得(de)上市許可(kě)。2021年，此疫苗于摩洛哥(gē)的(de)銷量約爲200萬劑。技術轉移後，MarocVax将繼續采購(gòu)至少等同于200萬劑的(de)疫苗原液。我們預測公司的(de)13價肺炎疫苗将在2021年繼續放量，并成爲公司的(de)主要營收來(lái)源。
風險提示研發不及預期：mRNA疫苗的(de)序列設計和(hé)遞送系統爲前沿技術，可(kě)供參考的(de)成功範例少，研發工作極其依賴公司研發團隊的(de)能力。因此，有研發不及預期的(de)可(kě)能性。
上市審批速度不及預期：上市及審批受政策和(hé)疫情影(yǐng)響。若疫情控制較好，病毒變異并未造成現有疫苗明(míng)顯的(de)免疫逃逸，則審批速度有可(kě)能放緩。
銷售不及預期：産品放量依賴市場(chǎng)需求，無論是對(duì)于新冠疫苗還(hái)是公司其他(tā)産品，需求的(de)波動都有可(kě)能造成銷售的(de)起伏。同時(shí)，競品或替代品的(de)出現也(yě)有可(kě)能對(duì)銷售造成沖擊。
複星醫藥
全面布局創新，有望獲國内mRNA疫苗第一簽支撐評級的(de)要點加速推進複必泰mRNA疫苗國内落地。5月(yuè)9日，公司公告子公司複星醫藥産業與BioNTech設立合資公司，以實現mRNA新冠疫苗産品的(de)本地化(huà)生産及商業化(huà)。雙方分(fēn)别認繳合資公司注冊資本的(de)50%，BioNTech以技術和(hé)許可(kě)等無形資産方式出資。複星醫藥産業應提供産能可(kě)達10億劑的(de)生産設施。2021年1月(yuè)，疫苗國内II期臨床試驗已完成所有受試者第二針的(de)接種。在病毒變異以及疫苗有效期的(de)雙重推動下(xià)，新冠疫苗有望迎來(lái)第二輪需求。
國内首款CAR-T産品上市，爲淋巴瘤患者帶來(lái)新曙光(guāng)。2021年6月(yuè)23日，NMPA批準了(le)複星凱特的(de)奕凱達的(de)上市申請，用(yòng)于治療複發難治性大(dà)B細胞淋巴瘤。複興凱特在針對(duì)中國患者的(de)難治性侵襲性大(dà)B細胞淋巴瘤的(de)實驗中ORR達到79.2%，與Yescarta的(de)臨床和(hé)真實世界數據高(gāo)度相似。2020年Yescarta全球銷售額約6.07億美(měi)元，同比增長(cháng)33%。
公司布局多(duō)條創新藥研發管線，爲長(cháng)期發展做(zuò)好戰略儲備。公司在創新藥方面持續投入，研發費用(yòng)率穩定在10%左右，逐步接近國際制藥巨頭水(shuǐ)平。阿達木(mù)單抗、曲妥珠單抗、CAR-T細胞治療等多(duō)個(gè)産品已獲批上市，成爲公司營收新的(de)增長(cháng)點。截至2020年末，公司在研創新藥項目達56項，爲未來(lái)長(cháng)期發展做(zuò)好戰略儲備。
估值我們預測2021-2023年公司可(kě)實現淨利潤44.73億元、53.37億元、61.89億元，對(duì)應EPS 1.75元、2.08元、2.41元。
評級面臨的(de)主要風險研發不及預期，監管審批速度不及預期，疫情惡化(huà)風險。
公司業績簡介複星醫藥廣泛布局醫藥健康産業鏈，直接運營業務闆塊包括制藥、醫療器械和(hé)診斷、醫療服務，并通(tōng)過參股國藥控股介入醫藥商業領域。2020年，複星醫藥實現營業收入303.07億元，同比增長(cháng)6.02%；歸母淨利潤36.63億元，同比增長(cháng)10.27%。2021年第一季度，公司實現營業收入80.56億元，同比增長(cháng)37.00%；歸母淨利潤8.47億元，同比增長(cháng)46.78%。
加速推進複必泰mRNA疫苗國内落地。5月(yuè)9日，公司公告子公司複星醫藥産業與BioNTech設立合資公司，以實現mRNA新冠疫苗産品的(de)本地化(huà)生産及商業化(huà)。雙方分(fēn)别認繳合資公司注冊資本的(de)50%，BioNTech以技術和(hé)許可(kě)等無形資産方式出資。複星醫藥産業應提供産能可(kě)達10億劑的(de)生産設施。根據《供貨協議(yì)》，如以新冠疫苗成品供貨，複星醫藥産業與BioNTech按65%、35%的(de)比例分(fēn)享年度銷售毛利；如以大(dà)包裝制劑供貨，複星醫藥産業(或其關聯公司)、BioNTech按60%、40%的(de)比例分(fēn)享年度銷售毛利。BNT162b2 mRNA新冠疫苗在大(dà)中華區(qū)的(de)商品名爲複必泰。2021年1月(yuè)，疫苗國内II期臨床試驗已完成所有受試者第二針的(de)接種。在病毒變異以及疫苗有效期的(de)雙重推動下(xià)，新冠疫苗有望迎來(lái)第二輪需求。截至2021年6月(yuè)30日，香港共已接種2,154,082劑複必泰疫苗。根據2020年12月(yuè)11日香港政府發布的(de)采購(gòu)公告，香港政府計劃采購(gòu)750萬劑複必泰。複星醫藥2021年第一季度報告顯示公司經營活動産生的(de)現金流量淨額達到約7.37億元，同比增加92.62%，主要原因之一爲收到中國香港及中國澳門政府mRNA新冠疫苗首付款以及支付相關采購(gòu)支出與研發銷售費用(yòng)後的(de)淨貢獻。
國内首款CAR-T産品上市，爲淋巴瘤患者帶來(lái)新曙光(guāng)。2021年6月(yuè)23日，複星凱特阿基倫賽注射液（商品名：奕凱達）獲NMPA批準上市，成爲了(le)國内第一款獲批的(de)CAR-T細胞産品。奕凱達由吉利德科學控股子公司Kite Pharma的(de)Yescarta技術轉移而來(lái)，國内獲批适應症爲二線及以上治療後複發或難治性大(dà)B細胞淋巴瘤。複興凱特在針對(duì)中國患者的(de)難治性侵襲性大(dà)B細胞淋巴瘤的(de)實驗中ORR達到79.2%，其中完全緩解率（CR）達到51%，部分(fēn)緩解率（PR）達到21%。與Yescarta的(de)臨床和(hé)真實世界數據高(gāo)度相似。2020年Yescarta全球銷售額約6.07億美(měi)元，同比增長(cháng)33%。2021年第一季度，Yescarta銷售額進一步上升至1.6億美(měi)元。
公司前期研發投入進入收獲期，新品成爲營收增量主要動力。阿達木(mù)單抗、曲妥珠單抗、CAR-T細胞治療等多(duō)個(gè)産品已獲批上市，成爲公司營收新的(de)增長(cháng)點。其中漢利康（利妥昔單抗注射液）于2019年獲批上市，用(yòng)于治療非霍奇金淋巴瘤，并新獲批适應症初治濾泡性淋巴瘤以及先前未經治療或複發性/難治性慢(màn)性淋巴細胞白血病。2020年全年創造銷售收入7.5億元，已成爲公司銷售額最大(dà)的(de)幾個(gè)品種之一。漢曲優（注射用(yòng)曲妥珠單抗）于2020年8月(yuè)在國内獲批上市，用(yòng)于治療HER2陽性的(de)轉移性乳腺癌、HER2陽性的(de)早期乳腺癌、HER2陽性的(de)轉移性胃腺癌或胃食管交界處腺癌。2020年7月(yuè)，漢曲優獲歐盟委員(yuán)會（EC）批準上市。2020年全年貢獻銷售收入1.4億元。蘇可(kě)欣（馬來(lái)酸阿伐曲泊帕片）于2020年8月(yuè)開始上市銷售，用(yòng)于治療慢(màn)性肝病相關的(de)血小闆減少症。2020年實現銷售收入1.4億元，并于年底納入國家醫保目錄。
公司布局多(duō)條創新藥研發管線，爲長(cháng)期發展做(zuò)好戰略儲備。公司在創新藥方面持續投入，研發費用(yòng)率穩定在10%左右，逐步接近國際制藥巨頭水(shuǐ)平。公司2020年研發投入40.03億元，研發費用(yòng)27.95億元。截至2020年末，公司在研創新藥項目達56項，其中自研小分(fēn)子創新藥18項（臨床階段8項），自研生物(wù)創新藥25項（臨床階段15項），許可(kě)引進創新藥13項（臨床階段6項）。爲未來(lái)長(cháng)期發展做(zuò)好戰略儲備。
風險提示研發不及預期：公司參與大(dà)量創新藥的(de)研發。因此，有研發不及預期的(de)可(kě)能性。
監管審批速度不及預期：上市及審批受政策和(hé)疫情影(yǐng)響。若疫情控制較好，病毒變異并未造成現有疫苗明(míng)顯的(de)免疫逃逸，則審批速度有可(kě)能放緩。
疫情惡化(huà)風險：若疫情持續惡化(huà)，病毒變異速度加快(kuài)，則有可(kě)能造成疫苗有效率的(de)下(xià)降。同時(shí)也(yě)對(duì)公司其他(tā)産品的(de)銷售造成影(yǐng)響。
----------THE END----------
免責聲明(míng)：本文系轉載分(fēn)享，文章(zhāng)觀點、内容、圖片及版權歸原作者所有，如涉及侵權請聯系删除！
