2021年4月(yuè)1日，美(měi)國費城(chéng)兒(ér)童醫院癌症中心的(de)Theodore W. Laetsch博士在《CA: A Cancer Journal for Clinicians》上發表了(le)一篇名爲“Recent Progress in the Treatment of Cancer in Children”的(de)綜述。該篇綜述介紹了(le)近年來(lái)對(duì)兒(ér)童癌症治療産生影(yǐng)響的(de)分(fēn)子靶向藥物(wù)和(hé)免疫治療的(de)最新進展。由于許多(duō)兒(ér)童癌症的(de)治療強度已達到極限，因此近年來(lái)癌症兒(ér)童預後方面進步的(de)步伐有所放緩。此外，随著(zhe)兒(ér)童癌症幸存者數量的(de)增加，治療的(de)長(cháng)期副作用(yòng)日益明(míng)顯。因此，人(rén)們的(de)注意力轉移到使用(yòng)分(fēn)子靶向藥物(wù)和(hé)免疫療法，以改善未經傳統細胞毒性化(huà)療治愈的(de)兒(ér)童的(de)預後，減少細胞毒化(huà)療的(de)暴露和(hé)後期影(yǐng)響。
自從1940年代和(hé)50年代首次進行白血病化(huà)療臨床試驗以來(lái)，兒(ér)童癌症治療取得(de)了(le)重大(dà)進展。今天，估計80%以上的(de)兒(ér)童癌症可(kě)得(de)到治愈。在2000年代之前，生存率的(de)改善主要是因爲治療的(de)強化(huà)，特别是對(duì)高(gāo)危患者亞群，以及支持性護理(lǐ)的(de)進步。近年來(lái)，兒(ér)童癌症生存率的(de)提高(gāo)速度有所減緩，并且随著(zhe)靶向小分(fēn)子和(hé)免疫治療劑的(de)可(kě)用(yòng)性增加，除了(le)細胞毒化(huà)療或替代細胞毒化(huà)療外，兒(ér)童癌症臨床試驗的(de)重點越來(lái)越轉向結合使用(yòng)這(zhè)兩種藥物(wù)。随著(zhe)對(duì)兒(ér)童癌症治療後期影(yǐng)響的(de)認識增加，進一步促進了(le)這(zhè)種轉變。蒽環類藥物(wù)導緻心肌病、烷基化(huà)劑導緻性腺功能紊亂以及拓撲異構酶抑制劑、烷基化(huà)劑和(hé)輻射等慢(màn)性毒性導緻繼發惡性腫瘤的(de)風險增加。超過一半的(de)兒(ér)童癌症幸存者經曆了(le)癌症及其嚴重的(de)治療長(cháng)期影(yǐng)響。因此，最近的(de)幾項研究評估了(le)降低低風險患者亞群的(de)治療強度，并開始嘗試用(yòng)靶向療法替代細胞毒療法。然而，随著(zhe)靶向治療的(de)使用(yòng)越來(lái)越多(duō)，研究人(rén)員(yuán)也(yě)逐漸了(le)解了(le)這(zhè)些藥物(wù)的(de)慢(màn)性毒性。
首先介紹的(de)是各種兒(ér)童血液系統惡性腫瘤的(de)藥物(wù)應用(yòng)。B細胞急性淋巴細胞白血病（B‐ALL）是兒(ér)科最常見的(de)癌症，治愈率>90%。B‐ALL患兒(ér)預後改善的(de)主要原因是診斷時(shí)風險分(fēn)層的(de)進展以及對(duì)複發風險較高(gāo)的(de)患兒(ér)提前細胞毒性化(huà)療的(de)升級。從曆史上看，那些經曆過B-ALL複發的(de)兒(ér)童盡管接受了(le)強烈的(de)化(huà)療，但預後較差，通(tōng)常随後是異基因幹細胞移植（alloSCT）。在兒(ér)科癌症中新藥物(wù)的(de)研究很常見，考慮到未知的(de)療效和(hé)毒性特征，新療法通(tōng)常首先在複發環境中進行研究。然而，一般的(de)範例是将成功的(de)藥物(wù)推進到一線治療，而非保留它們作爲二線或三線藥物(wù)使用(yòng)。除了(le)激酶抑制劑的(de)使用(yòng)，最近治療B細胞白血病的(de)進展主要集中在直接針對(duì)B細胞的(de)免疫治療劑的(de)開發上。細胞表面标志物(wù)如CD19、CD20和(hé)CD22的(de)表達主要局限于正常B細胞和(hé)B-ALL腫瘤細胞。以腫瘤細胞爲靶點的(de)治療方法徹底改變了(le)對(duì)複發性和(hé)難治性（R/R）B-ALL患者的(de)治療。在此介紹3種最近美(měi)國食品和(hé)藥物(wù)管理(lǐ)局（FDA）批準的(de)治療小兒(ér)B-ALL的(de)免疫靶向療法：Tisagenlecleucel和(hé)Blinatumomab靶向CD19；Inotuzumab靶向CD22（圖1）。Tisagenlecleucel是一種基于自體嵌合抗原受體（CAR）T細胞的(de)療法。将CD19結合到B‐ALL細胞的(de)表面後，細胞内4‐1BB和(hé)CD3ζ信号傳導域會導緻針對(duì)B‐ALL的(de)細胞毒性以及Tisagenlecleucel的(de)增殖和(hé)持久性；Blinatumomab是一種雙特異性T細胞銜接子，由抗CD3抗體片段組成，該片段結合通(tōng)過接頭連接的(de)T細胞與抗CD19抗體片段，後者又與B‐ALL細胞結合。結合後，T細胞被激活以誘導針對(duì)B‐ALL細胞的(de)細胞毒性；Inotuzumab是一種抗體-藥物(wù)偶聯物(wù)（ADC），包含抗CD22抗體片段，該片段結合B-ALL細胞和(hé)加利車黴素。
<
盡管與接受化(huà)療和(hé)alloSCT治療的(de)患者相比，接受CAR T細胞治療的(de)患者副作用(yòng)較少，但必須密切監測其獨特的(de)毒性，包括細胞因子釋放綜合征（CRS）、神經毒性和(hé)B細胞再生障礙。當CAR T細胞擴張并激活免疫系統，導緻炎症細胞因子的(de)釋放。ELIANA試驗中有47%的(de)患者出現嚴重（3級或4級）的(de)CRS，症狀包括發熱(rè)、缺氧和(hé)低血壓。CRS的(de)嚴重程度與患者的(de)疾病負擔相關，而在輸注時(shí)疾病水(shuǐ)平較低的(de)患者中，報告的(de)發病率較低。神經毒性通(tōng)常與CRS合并發生，盡管病因尚不清楚。在ELIANA試驗中，13%的(de)患者出現嚴重（3級）神經毒性，症狀包括頭痛、腦(nǎo)病和(hé)失語症，但在大(dà)多(duō)數情況下(xià)是可(kě)逆的(de)。盡管神經毒性患者得(de)到了(le)支持性治療，嚴重CRS患者對(duì)IL-6抑制劑托西立單抗和(hé)皮質類固醇的(de)治療反應良好。CD19 CAR T細胞治療最常見的(de)長(cháng)期毒性是B細胞再生障礙。這(zhè)是一種靶向不良反應，因爲CAR細胞攻擊正常的(de)表達CD19的(de)B細胞，并且可(kě)以持續數年，但通(tōng)過靜脈注射免疫球蛋白可(kě)以有效控制。
大(dà)約15%的(de)急性淋巴細胞白血病（ALL）患兒(ér)有T細胞ALL（T-ALL）。從曆史上看，與B-ALL患者相比，T-ALL患者的(de)無事件生存率（EFS）和(hé)總體存活率（OS）較低，因爲T-ALL患者通(tōng)常具有高(gāo)風險的(de)臨床特征。然而，強化(huà)治療和(hé)改善對(duì)T-ALL患兒(ér)進行細胞毒性化(huà)療的(de)最佳方案的(de)了(le)解提高(gāo)了(le)治愈率，最近一項随機研究的(de)上半部分(fēn)報道了(le)93.7%的(de)5年生存率。但T-ALL患者初次治療後複發的(de)有效治療選擇有限，3年EFS率<25%。雖然免疫治療已經徹底改變了(le)R/R B-ALL兒(ér)童的(de)治療，但T-ALL患者類似治療方法的(de)發展滞後，主要是因爲缺乏區(qū)分(fēn)惡性T淋巴細胞和(hé)正常T細胞的(de)特異性靶點。因此，正在早期引入奈拉濱和(hé)硼替佐米兩種新藥，以确定它們能否改善EFS和(hé)OS。奈拉濱是抗代謝藥物(wù)：一種抑制DNA合成的(de)核苷類似物(wù)。已發現在極低濃度下(xià)對(duì)T淋巴細胞具有特異性細胞毒性。随機接受奈拉濱治療的(de)患者生存率提高(gāo)，4年EFS率爲89%，而未接受奈拉濱治療的(de)患者爲83%。鑒于EFS的(de)改善和(hé)顯著的(de)總體結果，奈拉濱現在被認爲是該人(rén)群的(de)标準治療。硼替佐米是一種蛋白酶體抑制劑，可(kě)選擇性抑制26S蛋白酶體，從而抑制參與細胞周期調節、轉錄因子激活和(hé)凋亡的(de)蛋白質的(de)降解。臨床前研究表明(míng)硼替佐米可(kě)能使耐類固醇的(de)T-ALL細胞對(duì)皮質類固醇敏感，皮質類固醇是T-ALL治療的(de)基石。
急性髓細胞白血病（AML）約占兒(ér)童白血病的(de)25%。AML的(de)治療包括4到5個(gè)療程的(de)強化(huà)骨髓抑制化(huà)療，包括蒽環類藥物(wù)和(hé)大(dà)劑量阿糖胞苷（有或沒有alloSCT）。盡管AML兒(ér)童的(de)存活率現在已經接近60％，但是那些無法通(tōng)過一線治療治愈的(de)兒(ér)童和(hé)複發的(de)兒(ér)童的(de)預後很差。傳統上，對(duì)于患者的(de)R / R AML治療方案包括類似的(de)常規的(de)化(huà)學治療劑，接著(zhe)alloSCT。盡管蒽環類藥物(wù)是治療和(hé)長(cháng)期治愈AML兒(ér)童的(de)基本要素，但其使用(yòng)受到心髒毒性的(de)限制，這(zhè)最終可(kě)能導緻嚴重的(de)長(cháng)期影(yǐng)響，包括心力衰竭。近來(lái)，脂質體化(huà)學治療劑的(de)使用(yòng)已顯示出有望作爲限制心髒毒性同時(shí)保持或增強功效的(de)策略。當将脂質體柔紅黴素（DaunoXome； Gilead Science）添加到标準化(huà)學療法的(de)骨幹中時(shí)，對(duì)複發性AML兒(ér)童的(de)抑制率更高(gāo)。抗凋亡BCL-2家族蛋白的(de)過度表達是AML化(huà)療耐藥的(de)一個(gè)已知機制， Venetoclax是BCL2的(de)選擇性抑制劑，可(kě)誘導AML細胞系凋亡，在促進癌細胞死亡方面具有良好的(de)臨床前療效。FLT3基因突變是AML中常見的(de)體細胞事件，導緻FLT3受體酪氨酸激酶過度激活，細胞增殖失控。曆史上，被診斷爲FLT3陽性AML的(de)兒(ér)童預後較差，常規化(huà)療的(de)OS率僅約爲20%至30%。小分(fēn)子FLT3激酶抑制已成爲藥物(wù)開發的(de)一個(gè)活躍領域。COG AAML1031試驗評估了(le)在标準多(duō)藥化(huà)療中添加索拉非尼對(duì)新診斷的(de)FLT3/ITD陽性AML患者的(de)安全性和(hé)有效性。經過第二輪誘導後，化(huà)療加索拉非尼組的(de)完全緩解（CR）率爲91%，而單純化(huà)療組的(de)CR率爲70%（P=0.007）。接受化(huà)療加索拉非尼組的(de)三年EFS爲57.5%，單純化(huà)療組爲34.3%。盡管結果喜人(rén)，但有許多(duō)非靶向效應導緻毒性增加，最顯著的(de)是皮膚毒性。Quizartinib是第二代FLT3抑制劑，臨床前證據表明(míng)其效力和(hé)選擇性有所提高(gāo)，目前正在COG AAML1831治療研究中作爲前期治療進行研究。Gemtuzumab‐ozogamicin（GO）是一種針對(duì)細胞表面抗原CD33的(de)抗體藥物(wù)偶聯物(wù)（ADC），其存在于>80%的(de)AML細胞上，但在多(duō)能幹細胞中不存在。COG AAML0531研究表明(míng)，标準化(huà)療中加入GO可(kě)降低兒(ér)童和(hé)青少年AML的(de)複發率，從而改善EFS。盡管靶向腫瘤相關抗原的(de)CAR T細胞在B-ALL患者的(de)治療中顯示出巨大(dà)前景，但由于難以确定對(duì)AML細胞具有高(gāo)度特異性的(de)抗原，從而限制了(le)針對(duì)AML兒(ér)童的(de)類似治療進展。而這(zhè)種抗原在正常造血幹細胞上并不存在，因此不會導緻難以接受的(de)骨髓毒性。盡管如此，仍有許多(duō)臨床前的(de)CAR-T細胞正在被開發用(yòng)于治療AML，有些細胞剛剛到達臨床。類似地，雙特異性T細胞銜接子Flotetuzumab可(kě)識别大(dà)多(duō)數AML細胞表面的(de)CD123和(hé)正常T細胞表面的(de)CD3，已在成人(rén)難愈性AML患者中有應答(dá)，目前正在兒(ér)童中進行臨床試驗。
霍奇金淋巴瘤（HL）是15-18歲青少年最常見的(de)惡性腫瘤。傳統上，HL的(de)一線治療包括在有或沒有放射治療的(de)情況下(xià)對(duì)受累部位進行多(duō)藥化(huà)療。多(duō)模式治療下(xià)5年OS率>90%。在HL幸存者中，繼發性惡性腫瘤、性腺和(hé)非性腺内分(fēn)泌功能障礙以及治療相關心血管疾病的(de)風險增加。值得(de)注意的(de)是，在治療期間接受放療的(de)患者中，繼發性惡性腫瘤的(de)風險特别高(gāo)。最近的(de)治療試驗的(de)重點是盡量減少後期影(yǐng)響，同時(shí)使用(yòng)基于風險和(hé)反應适應的(de)治療保持出色的(de)療效。盡管HL患者的(de)OS很好，但對(duì)于進行性和(hé)/或複發性疾病患者的(de)标準二線化(huà)療方案包括與顯著治療相關的(de)毒性或繼發性惡性腫瘤相關的(de)治療，強調需要新的(de)治療方法。Brentuximab vedotin是一種ADC，靶向HL細胞上的(de)CD30細胞表面受體，并在内化(huà)後釋放微管抑制劑vedotin。它已被批準用(yòng)于治療既往化(huà)療失敗的(de)R/R典型HL成年患者治療。最近的(de)臨床前研究也(yě)表明(míng)，HL細胞增加了(le)免疫抑制PD-1配體的(de)表達，這(zhè)可(kě)能是免疫逃避的(de)機制。在正常條件下(xià)，免疫抑制配體PD-L1和(hé)PD-L2與PD-1結合，終止活化(huà)T細胞的(de)反應。這(zhè)可(kě)以克服針對(duì)癌細胞的(de)T細胞免疫監視并促進腫瘤進展。Pembrolizumab是一種單克隆抗體，可(kě)阻斷PD-1與其配體的(de)結合，有可(kě)能恢複免疫監測（圖2）。Pembrolizumab在多(duō)種腫瘤類型的(de)成年患者中顯示出強大(dà)的(de)抗腫瘤活性和(hé)良好的(de)安全性。2017年，FDA批準Pembrolizumab加速治療兒(ér)童R/R HL。
<
非霍奇金淋巴瘤（NHL）是指成熟淋巴樣細胞癌，并進一步細分(fēn)爲成熟B細胞或T細胞NHL。在兒(ér)童中，成熟B細胞NHL（B-NHL）最常見，主要包括Burkitt淋巴瘤，彌漫性大(dà)B細胞淋巴瘤和(hé)原發性縱隔B細胞淋巴瘤。非霍奇金淋巴瘤患者常表現爲晚期，但他(tā)們對(duì)化(huà)療的(de)反應非常好，治愈率>90%。目前，晚期非霍奇金淋巴瘤兒(ér)童的(de)護理(lǐ)标準包括利妥昔單抗聯合細胞毒性化(huà)療。利妥昔單抗是一種抗CD20的(de)抗體，在成熟的(de)B細胞（包括B-NHL）的(de)表面表達。一項針對(duì)III期或IV期B-NHL患者的(de)随機3期試驗中，接受利妥昔單抗聯合化(huà)療的(de)患者3年EFS率爲94%，OS率爲95%，而單獨化(huà)療的(de)患者分(fēn)别爲82%和(hé)87%。盡管患有非霍奇金淋巴瘤的(de)兒(ér)童患者有很高(gāo)的(de)治愈率，但那些複發的(de)患者預後很差。顯然，需要新的(de)治療方法來(lái)改善預後和(hé)降低毒副作用(yòng)。2018年，Pembrolizumab被FDA批準用(yòng)于治療多(duō)發複發或難治性原發性縱隔B細胞淋巴瘤（一種B-NHL亞型）的(de)成人(rén)和(hé)兒(ér)童患者。2項成人(rén)患者療效研究的(de)有效率分(fēn)别爲48%和(hé)45%。
間變性大(dà)細胞淋巴瘤（ALCL）是一種T細胞淋巴瘤，不太常見，占兒(ér)童NHL病例的(de)10%至15%。例接受化(huà)療的(de)ALCL患兒(ér)EFS率約爲70%。在兒(ér)童中，90%的(de)患者有間變性淋巴瘤激酶基因（ALK）易位，産生編碼組成性活性ALK激酶并導緻不受控制的(de)細胞增殖的(de)緻癌融合蛋白。有兩類治療兒(ér)童ALCL的(de)靶向藥物(wù)正在研究中：小分(fēn)子ALK抑制劑和(hé)靶向CD30的(de)ADC，CD30是ALCL細胞上的(de)一種表面抗原。在一項用(yòng)ALK抑制劑克唑替尼治療的(de)ALK陽性R / R ALCL的(de)兒(ér)科患者的(de)1/2期研究中，> 80％的(de)患者獲得(de)了(le)CR。類似地，第二代ALK抑制劑賽立替尼的(de)應答(dá)率非常高(gāo)。一項針對(duì)R/R ALCL患者的(de)多(duō)中心1/2期研究,以CD30爲靶點的(de)ADC-brentuximab-vedotin在治療中表現出53%的(de)ORR，包括41%的(de)CRs。基于這(zhè)兩種藥物(wù)對(duì)複發性ALCL的(de)陽性反應率，一項正在進行的(de)一線臨床試驗将新診斷的(de)ALCL患兒(ér)随機分(fēn)爲兩組，一組是克立唑替尼組，另一組是布倫妥昔單抗-韋多(duō)汀組，另一組是聯合化(huà)療組(臨床試驗.gov标識符NCT01979536）。
除了(le)兒(ér)童血液系統惡性腫瘤用(yòng)藥發展，還(hái)有兒(ér)童實體瘤。神經母細胞瘤是兒(ér)童最常見的(de)顱外實體瘤，發病年齡中位數爲19個(gè)月(yuè)。通(tōng)常見于腎上腺或後交感神經鏈。患者因素（年齡和(hé)分(fēn)期）和(hé)腫瘤基因組學對(duì)風險分(fēn)層都至關重要。年齡小于18個(gè)月(yuè)的(de)兒(ér)童即使患有轉移性疾病,預後也(yě)比較好。年齡>18個(gè)月(yuè)的(de)轉移性疾病（M期神經母細胞瘤）患兒(ér)5年的(de)EFS僅接近50%。80例MYCN基因擴增或染色體片段改變（包括1p和(hé)11q缺失）的(de)患者預後更差。最近，随著(zhe)下(xià)一代測序（NGS）應用(yòng)的(de)增加，其他(tā)體細胞改變，包括ATRX突變和(hé)ARID1A或ARID1B基因缺失，都與不良預後有關。通(tōng)過一系列研究強化(huà)治療的(de)試驗，高(gāo)危疾病兒(ér)童的(de)預後逐漸改善。目前，美(měi)國對(duì)此類患者的(de)标準治療包括5到6個(gè)周期的(de)化(huà)療、手術切除、2次自體SCT、放療和(hé)免疫治療。這(zhè)種高(gāo)強度的(de)治療方案會導緻常見的(de)治療毒性，如聽(tīng)力損失、腎小球濾過率降低和(hé)内分(fēn)泌疾病，包括生長(cháng)遲緩和(hé)性腺功能障礙。神經節苷脂（如GD2）是在外周神經元、皮膚黑(hēi)素細胞和(hé)中樞神經系統的(de)細胞外膜上發現的(de)糖脂。對(duì)神經母細胞瘤細胞的(de)研究表明(míng)GD2的(de)表達水(shuǐ)平很高(gāo)，每個(gè)神經母細胞瘤細胞平均有500萬到1000萬分(fēn)子，使GD2成爲神經母細胞瘤的(de)一個(gè)有吸引力的(de)免疫治療靶點。鑒于GD2的(de)高(gāo)表達水(shuǐ)平，已經在臨床試驗中測試了(le)抗GD2的(de)單克隆抗體（圖3），包括小鼠3F8，這(zhè)是一種抗GD2的(de)單克隆抗體，在1/2期試驗中證明(míng)了(le)安全性、耐受性和(hé)有效性，具有預期的(de)疼痛副作用(yòng)，高(gāo)血壓和(hé)過敏反應。GD2抗體治療神經母細胞瘤。dinutuximab和(hé)dinutuximabβ是靶向成神經細胞瘤細胞表面GD2的(de)單克隆抗體。同時(shí)施用(yòng)細胞因子粒細胞-單核細胞集落刺激因子（GM-CSF），以刺激先天免疫系統，識别和(hé)破壞被抗GD2包裹的(de)成神經細胞瘤細胞。在通(tōng)過COG進行的(de)随機3期試驗後，在自體造血幹細胞移植術後高(gāo)危神經母細胞瘤患兒(ér)的(de)維持治療中，鼠人(rén)嵌合抗體dinutuximab聯合IL-2和(hé)GM-CSF聯合異維甲酸治療優于單用(yòng)異維甲酸治療。2年EFS率爲66%，而單用(yòng)異維甲酸組爲46%， FDA于2015年批準dinutuximab用(yòng)于高(gāo)危神經母細胞瘤治療。停止治療4年後的(de)随訪數據繼續顯示OS顯著改善。在中國倉鼠卵巢細胞中開發的(de)一種不同的(de)産品，dinutuximabβ（不是嵌合的(de)人(rén)/小鼠dinutuximab），已在歐洲類似的(de)随機試驗中進行了(le)研究，結果具有可(kě)比性。假設半乳糖旋轉溶解導緻許多(duō)過敏反應，因爲抗α半乳糖是人(rén)類最豐富的(de)天然免疫球蛋白，但dinutuximabβ不經曆這(zhè)一過程。在HR-NBL1試驗中，dinutuximabβ的(de)過敏反應較少(臨床試驗.gov标識符NCT01704716）。
<
骨肉瘤是一種主要出現在長(cháng)骨幹骺端的(de)骨腫瘤，具有雙峰年齡分(fēn)布，第一個(gè)峰值出現在10-14歲的(de)兒(ér)童，占兒(ér)童惡性腫瘤的(de)2%。骨肉瘤的(de)特征是其基因組比許多(duō)其他(tā)兒(ér)童癌症複雜(zá)得(de)多(duō)，包括幾乎普遍的(de)TP53失活和(hé)複雜(zá)的(de)結構重排。然而，檢查點免疫療法試驗中，例如使用(yòng)PD-1抑制劑pembrolizumab調查，已經令人(rén)失望，盡管它在許多(duō)成人(rén)腫瘤特征在于高(gāo)突變負擔（通(tōng)常是單核苷酸多(duō)态性，而不是結構變化(huà)）活性。在骨肉瘤患者中的(de)一些試驗研究了(le)複發環境中的(de)多(duō)激酶抑制劑，一項針對(duì)年齡≥18歲患者的(de)随機研究顯示，雷戈拉非尼與安慰劑相比可(kě)延長(cháng)無進展生存期。法國肉瘤組進行的(de)多(duō)中心CABONE研究(臨床試驗.gov标識符NCT02243605）研究了(le)另一種多(duō)激酶抑制劑卡波紮尼的(de)使用(yòng)，同時(shí)患有尤文肉瘤和(hé)骨肉瘤的(de)患者。在骨肉瘤組的(de)32名可(kě)評估患者中，12%的(de)患者有客觀的(de)部分(fēn)應答(dá)，而33%的(de)患者在6個(gè)月(yuè)時(shí)沒有疾病進展。
尤文氏肉瘤是兒(ér)童中第二常見的(de)骨惡性腫瘤，其特征是EWSR1和(hé)E-26轉化(huà)特異性（ETS）家族基因的(de)平衡易位，90%的(de)患者是FLI1。标準治療包括以壓縮方式施用(yòng)化(huà)療藥物(wù)，高(gāo)劑量-強度治療，許多(duō)患者經曆了(le)顯著的(de)長(cháng)期毒性，包括由于烷化(huà)劑和(hé)輻射導緻的(de)生育能力下(xià)降和(hé)繼發惡性腫瘤。對(duì)于那些患有轉移性或R/R疾病的(de)兒(ér)童，結果令人(rén)沮喪。與骨肉瘤相比，尤因肉瘤的(de)突變負擔極低，将治療靶标限制在EWSR1-ETS轉錄因子或其下(xià)遊靶标之外。對(duì)轉錄因子進行藥物(wù)處理(lǐ)的(de)困難限制了(le)直接靶向EWS-FLI1。然而，TK216抑制EWS-FLI1蛋白與尤文氏肉瘤緻癌性的(de)關鍵介質RNA解旋酶A之間的(de)相互作用(yòng)，在臨床前研究中顯示出了(le)希望，目前正在一項1期試驗中進行研究（臨床試驗.gov标識符NCT02657005 ）。
橫紋肌肉瘤（RMS）是小兒(ér)最常見的(de)軟組織肉瘤，組織學上與骨骼肌成肌細胞相似。風險分(fēn)層是基于原發腫瘤的(de)部位、手術切除的(de)範圍、轉移的(de)存在和(hé)腫瘤基因組學。從遺傳學上講，RMS被分(fēn)離爲融合陽性（FP）疾病，其特征是PAX-FOXO1之間存在平衡易位，這(zhè)與較差的(de)預後相關，缺乏這(zhè)種易位的(de)融合陰性（FN）疾病。例非轉移性FN-RMS患兒(ér)完全從有利解剖部位切除，疾病風險低，5年無病生存率接近90%。然而，即使缺乏PAX-FOXO1易位的(de)患者，廣泛轉移性疾病（高(gāo)危RMS）患者的(de)預後也(yě)很差。大(dà)多(duō)數其他(tā)患者，包括局限性FP病患者和(hé)局限性FN病患者在不利部位的(de)預後中等。與尤因肉瘤類似，假設FP-RMS中的(de)PAX-FOXO1易位可(kě)驅動腫瘤發生和(hé)腫瘤生存，并且這(zhè)些腫瘤很少有額外的(de)體細胞突變。或者，FN-RMS經常在與細胞周期進展和(hé)生存相關的(de)基因中存在多(duō)個(gè)突變和(hé)拷貝數改變，例如NF1、FGFR4、CDKN2A、PI3KCA和(hé)RAS蛋白家族。确定這(zhè)種基因異質性惡性腫瘤的(de)新療法是個(gè)挑戰，尤其是在R/R疾病患者中。盡管如此，通(tōng)過諸如兒(ér)科分(fēn)子分(fēn)析治療選擇（MATCH）等研究(臨床試驗.gov标識符NCT03155620）和(hé)INFORM試驗研究正在努力評估針對(duì)這(zhè)些改變的(de)靶向治療。
小兒(ér)中樞神經系統腫瘤是小兒(ér)實體瘤中最常見的(de)惡性腫瘤。最常見的(de)惡性腫瘤包括髓母細胞瘤、室管膜瘤和(hé)高(gāo)級别膠質瘤，而最常見的(de)良性腫瘤是低級别膠質瘤（LGGs），尤其是毛細胞星形細胞瘤。其他(tā)腫瘤亞型，如非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤、彌漫性腦(nǎo)橋膠質瘤以及垂體和(hé)脊神經的(de)其他(tā)惡性腫瘤，發生的(de)頻(pín)率較低。在過去20年中，大(dà)多(duō)數此類癌症患者的(de)臨床結局一直處于平穩狀态。然而，最近在了(le)解兒(ér)童中樞神經系統腫瘤方面的(de)進展是由于評估每個(gè)腫瘤亞型内複雜(zá)的(de)遺傳景觀，導緻世界衛生組織在2016年根據遺傳和(hé)分(fēn)子特征重新分(fēn)類這(zhè)些惡性腫瘤。LGG占了(le)近三分(fēn)之一的(de)兒(ér)童中樞神經系統腫瘤。總的(de)來(lái)說，LGG患兒(ér)的(de)OS非常好，完全切除通(tōng)常可(kě)以長(cháng)期治愈。對(duì)于手術切除不可(kě)行的(de)患者，往往需要随後的(de)進展和(hé)進一步治療。先前的(de)治療包括局部放療和(hé)/或常規化(huà)療，兩者都具有潛在的(de)長(cháng)期後果。突破性的(de)兒(ér)童LGG全基因組測序已确定Ras‐Raf‐MEK‐ERK信号級聯中的(de)多(duō)種改變，并已明(míng)确确定該信号通(tōng)路中的(de)異常是兒(ér)科LGG發展的(de)基礎。這(zhè)種對(duì)Ras‐Raf‐MEK‐ERK信号級聯改變作用(yòng)的(de)鑒定爲兒(ér)童期進行性LGG開辟了(le)新的(de)靶向治療選擇（圖4）。兒(ér)科神經膠質瘤的(de)靶向治療，PI3K / mTOR和(hé)Ras / ERK信号轉導的(de)激活通(tōng)過信号轉導組件（例如raf，受體酪氨酸激酶FGF）的(de)激活突變或神經纖維蛋白（NF1）的(de)丢失而導緻下(xià)遊組件激活，細胞生長(cháng)和(hé)腫瘤形成。靶向抑制劑可(kě)用(yòng)于阻斷突變變體（BRAF）或下(xià)遊成分(fēn)（MEK和(hé)/或mTOR）的(de)激活（黃(huáng)色标記）。使用(yòng)MEK抑制劑selumetinib治療複發性LGG患者的(de)兒(ér)科腦(nǎo)腫瘤聯合研究顯示，該藥具有很好的(de)活性，部分(fēn)應答(dá)率爲20%至40%，并且在腫瘤顯示Ras-Raf-MEK-ERK通(tōng)路激活突變的(de)患者中，應答(dá)率最高(gāo)，包括體細胞BRAF改變（BRAF V600E和(hé)BRAF融合）以及種系神經纖維瘤病1型（NF1）。MEK抑制劑曲美(měi)替尼也(yě)有類似的(de)反應。盡管MEK抑制劑單一療法具有活性，患有BRAF V600E突變的(de)腫瘤患者可(kě)能從BRAF抑制中獲益最大(dà)。在這(zhè)些患者中，使用(yòng)BRAF抑制劑達布拉非尼的(de)單藥治療在1/2期試驗中顯示ORR爲44%，使用(yòng)達布拉非尼和(hé)曲美(měi)替尼聯合治療的(de)有限病例組顯示出顯著的(de)單一患者反應 (臨床試驗.gov标識符NCT02684058）。
<
過去的(de)5年裏，常規使用(yòng)NGS分(fēn)子鑒定兒(ér)童癌症已成爲可(kě)能。在一些研究中，大(dà)約25%到50%的(de)兒(ér)童腫瘤被報道具有潛在的(de)靶向性分(fēn)子改變。然而，在大(dà)多(duō)數研究中，強有力的(de)臨床證據支持這(zhè)種治療益處的(de)實體瘤患者比例<5%。爲解決這(zhè)一局限性，多(duō)個(gè)正在進行的(de)臨床試驗正在以組織學不可(kě)知的(de)方式研究與分(fēn)子改變相匹配的(de)治療益處。最近FDA批準了(le)檢查點抑制劑和(hé)分(fēn)子靶向療法，用(yòng)于以組織學不可(kě)知的(de)方式治療兒(ér)童癌症，這(zhè)突出了(le)這(zhè)種方法的(de)前景。在成人(rén)腫瘤學中，檢查點抑制劑已獲得(de)FDA的(de)批準，用(yòng)于治療各種組織學疾病，特别是典型的(de)具有較高(gāo)突變負擔的(de)上皮癌。盡管人(rén)們對(duì)兒(ér)童癌症寄予厚望，但目檢查點抑制劑的(de)臨床試驗在HL以外的(de)兒(ér)童中的(de)療效有限。使用(yòng)PD-1抑制劑pembrolizumab治療的(de)136名診斷爲非HL的(de)可(kě)評估兒(ér)童中，63名客觀有效率爲6%，而在使用(yòng)PD-1抑制劑nivolumab治療的(de)85名非淋巴瘤實體瘤兒(ér)童中，沒有客觀有效率。同樣，在這(zhè)些兒(ér)童中，隻有單一客觀有效率78例接受PD-L1抑制劑阿替唑珠單抗治療的(de)非淋巴瘤實體瘤患兒(ér)。這(zhè)些低應答(dá)率可(kě)能是由于大(dà)多(duō)數兒(ér)童癌症的(de)突變負擔低于許多(duō)成人(rén)上皮性癌症。迄今爲止，針對(duì)實體瘤兒(ér)童的(de)兩種最成功的(de)分(fēn)子靶向療法是larotrectinib和(hé)entrectinib，它們可(kě)抑制神經營養性酪氨酸受體激酶（NTRK）融合陽性惡性腫瘤中的(de)TRKA，TRKB和(hé)TRKC。NTRK融合跨越多(duō)種癌症的(de)發生，但在兒(ér)童，被最常鑒定小兒(ér)軟組織肉瘤，最明(míng)顯的(de)是嬰兒(ér)纖維肉瘤。Larotrectinib是第一個(gè)獲得(de)FDA批準的(de)治療兒(ér)童和(hé)成人(rén)TRK融合陽性實體瘤的(de)組織學不可(kě)知藥物(wù)。類似地，entrectinib是一種具有抗TRK、ALK和(hé)ROS1活性的(de)多(duō)激酶抑制劑，在NTRK重排、ALK重排和(hé)ROS1重排的(de)實體惡性腫瘤（包括肉瘤和(hé)中樞神經系統腫瘤）患者中顯示出良好的(de)前景，在患有廣泛TRK融合實體瘤的(de)成年患者中，ORR爲57%。、盡管青少年和(hé)兒(ér)童患者的(de)1/2期研究（STARTRK-NG）仍在進行中(臨床試驗.gov标識符NCT02650401），entrectinib也(yě)獲得(de)了(le)組織學不可(kě)知的(de)批準，用(yòng)于治療年齡≥12歲的(de)TRK融合實體瘤。雖然目前沒有一種激酶抑制劑獲得(de)了(le)對(duì)兒(ér)童癌症的(de)監管批準，但其他(tā)幾種激酶抑制劑已證明(míng)在兒(ér)童中具有多(duō)種組織學活性，包括用(yòng)于ALK融合陽性腫瘤的(de)ALK抑制劑，用(yòng)于RET突變和(hé)RET融合驅動的(de)癌症的(de)selpercatinib （已批準用(yòng)于≥12歲的(de)患有RET改變的(de)甲狀腺癌的(de)患者）；BRAF抑制劑用(yòng)于攜帶BRAF V600E突變的(de)腫瘤。考慮到少數患者患有每種個(gè)體突變的(de)腫瘤，開發這(zhè)些針對(duì)兒(ér)童的(de)分(fēn)子靶向藥物(wù)是一項跨越多(duō)個(gè)國家和(hé)地區(qū)的(de)國際性努力。
盡管兒(ér)童癌症的(de)治療取得(de)了(le)重大(dà)進展，但仍然是美(měi)國兒(ér)童和(hé)年輕人(rén)死亡的(de)主要原因之一。在過去的(de)幾十年中，細胞毒性化(huà)療方案的(de)強化(huà)已經顯著改善了(le)治療結果；然而，在治療R/R疾病的(de)兒(ér)童方面仍然存在差距，幸存者會遭受化(huà)療誘導的(de)長(cháng)期影(yǐng)響和(hé)發病率。随著(zhe)靶向藥物(wù)和(hé)免疫治療藥物(wù)數量的(de)迅速增加以及對(duì)兒(ér)童惡性腫瘤分(fēn)子機制的(de)進一步了(le)解，人(rén)們的(de)注意力已經轉向開發針對(duì)這(zhè)些機制途徑、遺傳畸變和(hé)免疫治療靶點的(de)靶向治療。這(zhè)種精确治療方法在一些R/R癌症患者中表現出了(le)顯著的(de)活性，并朝著(zhe)将這(zhè)些藥物(wù)作爲前期治療的(de)組成部分(fēn)的(de)研究邁出了(le)新的(de)一步。盡管許多(duō)新藥的(de)長(cháng)期作用(yòng)才剛剛開始評估，但希望這(zhè)些治療方法有可(kě)能提高(gāo)治愈率并降低治療的(de)後期影(yǐng)響。
----------THE END----------
免責聲明(míng)：本文系轉載分(fēn)享，文章(zhāng)觀點、内容、圖片及版權歸原作者所有，如涉及侵權請聯系删除！