先天免疫系統掃描的(de)是病原體或危險突變可(kě)能導緻疾病的(de)遺傳物(wù)質錯位等迹象。當在除細胞核以外的(de)細胞區(qū)域中發現DNA時(shí)，這(zhè)可(kě)能是病毒或癌症引起的(de)，這(zhè)是一個(gè)危險信号。現在，研究人(rén)員(yuán)描述了(le)直接在腫瘤細胞内觸發警報系統的(de)過程。他(tā)們的(de)研究表明(míng)，腫瘤抑制酶DAPK3是多(duō)蛋白系統的(de)重要組成部分(fēn)，該系統可(kě)以感知腫瘤細胞中的(de)遺傳物(wù)質錯位，并通(tōng)過激活STING通(tōng)路來(lái)減慢(màn)腫瘤的(de)生長(cháng)。
這(zhè)項工作發表在《Nature Immunology》的(de)論文中，标題爲“The tumor suppressor kinase DAPK3 drives tumor-intrinsic immunity through the STING-IFN-β pathway”。
盡管逃避宿主免疫是癌症的(de)一個(gè)特征，但将突變與免疫逃逸聯系起來(lái)的(de)機制還(hái)不完全清楚。“癌細胞含有受損的(de)DNA。”La Jolla免疫學研究所（LJI）副教授Sonia Sharma博士說，“錯位的(de)DNA或異常的(de)DNA對(duì)細胞來(lái)說是一個(gè)危險的(de)信号。他(tā)們告訴細胞，‘這(zhè)裏有個(gè)問題。’這(zhè)就像是免疫系統的(de)第一聲警鐘(zhōng)響起。”
在癌症免疫治療中，STING通(tōng)路是一種衆所周知的(de)關鍵激活因子，它能激活殺死癌症的(de)T細胞，從而啓動機體強大(dà)的(de)适應性免疫反應。這(zhè)項新的(de)研究表明(míng)，通(tōng)過DAPK3和(hé)STING，腫瘤自身的(de)先天免疫系統在癌症免疫中發揮了(le)比以前更大(dà)的(de)作用(yòng)。
研究人(rén)員(yuán)說：“腫瘤固有免疫反應在腫瘤自然生長(cháng)和(hé)腫瘤免疫治療反應中起著(zhe)重要作用(yòng)。”
通(tōng)過對(duì)1001個(gè)腫瘤抑制基因的(de)功能缺失篩選，研究人(rén)員(yuán)通(tōng)過細胞溶質DNA感應的(de)幹擾素基因刺激因子（STING）途徑确定了(le)死亡相關蛋白激酶3（DAPK3）是一種以前未被認識的(de)抗腫瘤免疫驅動因子。
DAPK3在STING通(tōng)路中的(de)關鍵作用(yòng)的(de)發現突出了(le)癌症和(hé)癌症免疫治療中的(de)一個(gè)明(míng)顯問題。腫瘤細胞可(kě)以獲得(de)突變，通(tōng)過阻止細胞感應到諸如錯誤放置的(de)DNA之類的(de)危險信号，從而逃避免疫系統。
研究小組發現，腫瘤細胞中DAPK3表達或功能的(de)喪失嚴重阻礙了(le)STING的(de)激活。他(tā)們在小鼠模型中的(de)研究表明(míng)，這(zhè)些腫瘤隐藏在免疫系統之外，研究人(rén)員(yuán)觀察到在DAPK3缺失腫瘤中很少有癌症靶向性CD8+“殺手”T細胞。結果，腫瘤中DAPK3的(de)喪失降低了(le)對(duì)癌症免疫療法的(de)反應性。
缺乏DAPK3的(de)腫瘤在體内生長(cháng)更快(kuài)，因爲它們逃避了(le)免疫系統。他(tā)們還(hái)對(duì)某些免疫療法産生抗藥性，包括使用(yòng)免疫檢查點阻滞劑anti-PD1靶向抗腫瘤T細胞的(de)聯合療法。
更具體地說，DAPK3表達或激酶活性的(de)喪失“損害了(le)STING激活和(hé)幹擾素（IFN）-β刺激的(de)基因誘導。”作者寫道，在産生IFN-β的(de)腫瘤中DAPK3缺乏導緻CD103+CD8α+樹突狀細胞和(hé)細胞毒性淋巴細胞的(de)快(kuài)速生長(cháng)和(hé)浸潤減少，從而減弱了(le)對(duì)癌症化(huà)學免疫療法的(de)反應。此外，他(tā)們發現DAPK3可(kě)以協調STING的(de)翻譯後修飾。
數據表明(míng)，DAPK3是STING激活所必需的(de)激酶，它能促進腫瘤固有的(de)先天免疫和(hé)腫瘤免疫監測。
制藥公司正在尋求激活STING的(de)免疫療法，該療法旨在與免疫檢查點阻斷劑聯合使用(yòng)。這(zhè)項新發現強調了(le)激活腫瘤細胞自身的(de)STING以正确啓動早期預警系統的(de)重要性。
研究的(de)第一作者，前LJI博士後研究員(yuán)，現任職于馬薩諸塞州綜合醫院癌症中心的(de)Mariko Takahashi博士說：“腫瘤的(de)内在免疫反應非常重要。”研究人(rén)員(yuán)現在正在尋找在癌症的(de)早期先天免疫反應中起作用(yòng)的(de)其它蛋白質。Takahashi說：“在腫瘤微環境中有許多(duō)參與者。”
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