亮點:
1、胎盤基因的(de)鑲嵌現象代表了(le)人(rén)類胎盤中滋養細胞組織固有的(de)克隆結構;
2、胎盤組織具有非同尋常的(de)顯著(zhe)突變特征,其拷貝數的(de)頻(pín)繁變化(huà)使人(rén)聯想到某些類型的(de)人(rén)類腫瘤。
胎盤中可(kě)以發現胎兒(ér)缺失的(de)染色體的(de)畸變現象,這(zhè)種被稱爲局限性胎盤鑲嵌術的(de)遺傳分(fēn)離的(de)基礎仍是未知的(de)。胎盤功能障礙在很大(dà)程度上加重了(le)全球的(de)疾病負荷,胎盤不同于機體其它器官,在1-2%的(de)妊娠中,一些胎盤細胞中的(de)染色體數目與胎兒(ér)機體細胞中的(de)染色體數目不同,這(zhè)種基因缺陷對(duì)于胎兒(ér)是緻命的(de),但胎盤通(tōng)常能夠正常發揮作用(yòng)。這(zhè)些突變可(kě)能發生在胎盤絨毛,滋養外胚層或内部細胞的(de)間充質的(de)任何一個(gè)或兩個(gè)成分(fēn)中。胎兒(ér)和(hé)胎盤體系在胚胎形成的(de)最初幾天内就在空間上進行了(le)分(fēn)化(huà),具有局限性的(de)胎盤鑲嵌現象的(de)遺傳分(fēn)離表明(míng),發育障礙存在于個(gè)體細胞遺傳學的(de)遺傳隔離中,這(zhè)使得(de)克隆擴展和(hé)嵌合體成爲可(kě)能。這(zhè)些可(kě)能是構成胎盤正常發育的(de)生理(lǐ)遺傳障礙,或者說,遺傳分(fēn)離可(kě)能代表早期胚胎形成的(de)正常克隆動力學的(de)病理(lǐ)擾動。例如,局限性胎盤鑲嵌現象代表了(le)在早期胚胎中經常發現的(de)來(lái)自細胞遺傳學異常細胞的(de)内部細胞團的(de)消耗。雖然人(rén)類胚胎的(de)克隆動力學無法取得(de)前瞻性地研究,但可(kě)以從細胞分(fēn)裂過程獲得(de)的(de)體細胞突變中重建胚胎譜系的(de)關系。
近日來(lái)自英國桑格研究院的(de)科學家Sam Behjati與其團隊在國際頂級期刊《Science》發表了(le)一篇題爲《Inherent mosaicism and extensive mutation of human placentas》的(de)研究性文章(zhāng)。研究團隊使用(yòng)全基因組測序人(rén)類胎盤的(de)體細胞遺傳結構進行了(le)研究,文章(zhāng)指出每一份胎盤樣本都代表了(le)一個(gè)在遺傳上截然不同的(de)克隆擴展,并且在突變量和(hé)突變方式方面表現出與兒(ér)童期癌症類似的(de)基因組格局,揭示了(le)胎盤組織的(de)廣泛的(de)突變形成,并提示鑲嵌現象是胎盤發育的(de)典型特征。
到目前爲止,大(dà)量對(duì)健康人(rén)體組織的(de)研究都沒有包含可(kě)通(tōng)過全基因組測序檢測到的(de)克隆,其原因主要是大(dà)量健康組織爲多(duō)克隆,通(tōng)常在這(zhè)些組織中唯一明(míng)顯的(de)體細胞突變是一個(gè)或兩個(gè)代表早期胚胎細胞分(fēn)裂的(de)合子後變體。研究者們在對(duì)來(lái)自37個(gè)足月(yuè)胎盤的(de)86個(gè)胎盤樣品的(de)全基因組以及來(lái)組内部細胞團的(de)臍帶組織和(hé)母體血液進行了(le)測序後發現,在大(dà)量胎盤樣本中出現了(le)細胞突變(Fig. 1a),且突變遍及大(dà)約50%的(de)細胞(Fig. 1c)。相比之下(xià),臍帶樣本沒有檢測到克隆擴增,同時(shí)在胎盤組織中鑒定了(le)三種單堿基替代突變特征(SBS):SBS1、SBS5和(hé)SBS18(Fig. 1d),其中SBS18變異可(kě)能與氧化(huà)應激有關,在健康組織中很少見,而在大(dà)量胎盤樣本中,SBS18約占43%的(de)突變,而在健康人(rén)結直腸隐窩中(迄今爲止,健康組織中SBS18突變的(de)發病率最高(gāo)),SBS18平均約占13%的(de)突變(Fig. 1e)。
在全基因組測序之後,研究者們對(duì)胎兒(ér)間葉細胞核(來(lái)自内部細胞團)和(hé)滋養細胞分(fēn)别進行了(le)分(fēn)析,并評估了(le)它們的(de)不同的(de)等位基因頻(pín)率(VAF)分(fēn)布,結果顯示,滋養細胞簇和(hé)間葉細胞核的(de)平均VAF有顯著(zhe)差異(Fig. 2b),這(zhè)表明(míng)滋養細胞簇是單克隆的(de)而間葉細胞核不是;而在系統樹中來(lái)自同一批量樣品的(de)滋養層細胞簇或間葉細胞核得(de)分(fēn)較低,表明(míng)它們的(de)前體細胞在發育早期就已經進行了(le)分(fēn)化(huà)(Fig. 2c),而得(de)分(fēn)較高(gāo)則表明(míng)它們很晚才分(fēn)化(huà)(Fig. 2d),該分(fēn)析揭示了(le)滋養細胞簇和(hé)間葉細胞核之間的(de)發育克隆組成存在顯著(zhe)差異(Fig. 2e)。結果表明(míng)單個(gè)滋養層祖細胞的(de)大(dà)範圍擴展支持大(dà)量胎盤樣本的(de)克隆性和(hé)局限性鑲嵌。
在胎兒(ér)和(hé)成人(rén)之間,突變很可(kě)能在數量上和(hé)質量上有很大(dà)的(de)不同,這(zhè)可(kě)能反映了(le)在子宮内的(de)生長(cháng)需求。在妊娠第8周和(hé)第12周之間,絨毛滋養細胞的(de)絨毛周圍血液的(de)局部氧分(fēn)壓升高(gāo)約三倍,而胎盤作爲一個(gè)臨時(shí)的(de),多(duō)餘的(de)“器官”,大(dà)多(duō)數組織中保護基因組的(de)機制在胎盤滋養細胞中不起作用(yòng)。研究者們發現每個(gè)滋養細胞簇平均有192個(gè)變異體,其突變率類似于兒(ér)童期癌症,這(zhè)些癌症主要受在子宮突變的(de)影(yǐng)響(Fig. 3a)。此外,每個(gè)滋養層樣本中有很大(dà)比例的(de)替代物(wù)可(kě)分(fēn)配給SBS18(Fig. 3b,c),超過了(le)在具有最高(gāo)相對(duì)負荷SBS18的(de)癌症類型中觀察到的(de)比例(Fig. 3c)。
綜上所述,胎盤基因組改變可(kě)能是胎盤功能障礙的(de)發病機制,這(zhè)是所謂的(de)“大(dà)産科綜合症”(包括子痫前期,胎兒(ér)生長(cháng)受限和(hé)死産)的(de)關鍵決定因素。以往的(de)研究檢查了(le)局限性胎盤鑲嵌現象與這(zhè)些綜合征之間的(de)關聯,得(de)出了(le)相互矛盾的(de)結果。從這(zhè)項研究和(hé)以前的(de)工作中可(kě)以明(míng)顯看出,基因組突變通(tōng)常在胎盤内分(fēn)布并不均勻,這(zhè)可(kě)以解釋在存在鑲嵌現象的(de)情況下(xià)觀察到的(de)不一樣的(de)妊娠結局。對(duì)健康和(hé)疾病的(de)人(rén)類胎盤的(de)基因組結構進行更大(dà)規模、系統的(de)研究可(kě)能有助于确定胎盤基因組突變在導緻人(rén)類胎盤相關并發症中的(de)作用(yòng)。
----------THE END----------
免責聲明(míng):本文系轉載分(fēn)享,文章(zhāng)觀點、内容、圖片及版權歸原作者所有,如涉及侵權請聯系删除!