ADC藥物(wù)主要應用(yòng)于抗腫瘤領域，是近年來(lái)熱(rè)門的(de)研究方向之一。
ADC由單克隆抗體（mAb）、偶聯鏈（linker）和(hé)細胞毒性小分(fēn)子（cytotoxin/payload）三部分(fēn)組成，通(tōng)過單克隆抗體與腫瘤細胞表面的(de)特異性抗原結合，将細胞毒藥物(wù)定向遞送到腫瘤病竈。
對(duì)比傳統的(de)化(huà)藥和(hé)生物(wù)藥，明(míng)顯提升了(le)安全性和(hé)有效性。ADC領域在近10年來(lái)取得(de)了(le)長(cháng)足的(de)發展，治療窗(chuāng)口不斷擴大(dà)，根據Evaluate Pharma和(hé)BCG的(de)預測，全球ADC市場(chǎng)預計2024年将達到129億美(měi)元，2018至2024年的(de)年複合增長(cháng)率約爲35%。
01
國外ADC藥物(wù)及市場(chǎng)分(fēn)析
近一年，國外抗體偶聯藥物(wù)（ADCs）賽道熱(rè)點不斷，去年9月(yuè)，吉利德以108%的(de)溢價、總值210億美(měi)元收購(gòu)了(le)ADC公司Immunomedics，引發了(le)不亞于當年119億美(měi)元收購(gòu)KITE的(de)業内高(gāo)度關注，近期，輝瑞把兩款ADC候選産品轉手給了(le)Pyxis。
目前，全球共有11個(gè)ADC藥物(wù)獲批，包括Mylotarg（輝瑞）、Adcetris（Seattle Genetics/武田）、Kadcyla（羅氏）、Besponsa（輝瑞）、Lumoxiti（阿斯利康）、Polivy（羅氏）、Padcev（Seattle Genetics/安斯泰來(lái)/默沙東）、Enhertu（阿斯利康/第一三共）、Trodelvy（Immunomedics）、Blenrep（GSK）、Akalux（Rakuten Aspyrian）。
從已上市藥品的(de)研發企業看，基本是輝瑞、Seattle Genetics、羅氏及阿斯利康四家各有2款，其他(tā)3家公司各1款。
輝瑞的(de)Mylotarg是最早獲批的(de)ADC藥物(wù)，2000年5月(yuè)FDA批準其用(yòng)于治療首次複發的(de)CD33陽性急性髓系白血病（AML）的(de)60歲以上患者，不過基于後期Mylotarg未顯示出明(míng)顯的(de)臨床益處并存在一定的(de)安全問題，2010年輝瑞将Mylotarg退市直到2017年9月(yuè)才在再次在美(měi)國上市，2020年6月(yuè)該藥擴大(dà)适應症至年齡≥1個(gè)月(yuè)、新診斷的(de)CD33陽性AML患者。
Kadcyla和(hé)Adcetris則逐漸成長(cháng)爲“重磅炸彈”藥物(wù)，在2019年雙雙突破10億美(měi)元關卡，分(fēn)别達到10.81億美(měi)元和(hé)15.72億美(měi)元。Kadcyla已成爲HER2陽性乳腺癌在國際上的(de)二線标準治療方案，2019年5月(yuè)Kadcyla還(hái)被FDA批準爲HER2陽性早期乳腺癌患者的(de)輔助治療方案，市場(chǎng)空間進一步擴容。目前這(zhè)2款藥已分(fēn)别于2020年1月(yuè)和(hé)5月(yuè)在中國獲批上市，其中Kadcyla（赫塞萊）已納入2020年醫保目錄。
作爲第三代ADC，Enhertu和(hé)Trodelvy勢頭強勁。2019年12月(yuè)獲批的(de)Enhertu适應症爲HER2陽性乳腺癌，鑒于其龐大(dà)的(de)患者群體，該藥市場(chǎng)前景巨大(dà)，同時(shí)，今年1月(yuè)，Enhertu進一步擴大(dà)适應症，FDA批準其用(yòng)于治療HER2陽性的(de)局部晚期或轉移性胃癌和(hé)胃食管結合部腺癌患者。根據阿斯利康的(de)年報，Enhertu将成爲乳腺癌新晉标準方案，首年銷售額2億美(měi)元。
2020年5月(yuè)獲批的(de)Trodelvy則是全球首個(gè)TROP-2靶向抗體-藥物(wù)偶聯療法，也(yě)是Immunomedics成立37 年以來(lái)上市的(de)首款藥物(wù)，而該藥在上市的(de)頭兩個(gè)月(yuè)就達到了(le)2010萬美(měi)元得(de)淨銷售額。SGEN曾試圖以20億美(měi)元收購(gòu)Immunomedics但未果，最終讓吉利德入手。2020年9月(yuè)吉利德以108%的(de)溢價、總值210億美(měi)元收購(gòu)了(le)Immunomedics，也(yě)将Trodelvy一并收入囊中。行業分(fēn)析人(rén)士此前表示Trodelvy上市後的(de)銷售峰值預計将達到10億美(měi)元以上，吉利德的(de)買買買戰略爲其在ADC盤子裏謀得(de)了(le)一塊大(dà)蛋糕。
此外，其他(tā)近幾年上市的(de)幾款ADC藥物(wù)均未實現放量，不過據科睿唯安預測，到2024年将有多(duō)款年銷售額突破10億美(měi)元，包括Polivy和(hé)Enhertu等。
除了(le)已上市的(de)11款ADC，據ClinicalTrials.gov的(de)數據顯示，截止今年3月(yuè)19日全球共有155項ADC藥物(wù)臨床試驗正在進行，且還(hái)在不斷增長(cháng)，同時(shí)，各大(dà)巨頭們也(yě)通(tōng)過買買買不斷得(de)擴充自己得(de)ADC管線。2020年11月(yuè)默沙東以27.5億美(měi)元收購(gòu)了(le)VelosBio，12月(yuè)勃林(lín)格殷格翰以11.8億歐元收購(gòu)了(le)NBE Therapeutics，此外Sterling宣布計劃在2021第一季度全面收購(gòu)英國的(de)ADC Biotechnology。
02
國内主要的(de)ADC藥物(wù)及研發企業
在中國，得(de)益于國内的(de)創新藥研發水(shuǐ)平不斷提升，國内企業在 ADC 藥物(wù)研發上也(yě)迅速跟進。其中榮昌生物(wù)的(de) HER2 ADC 藥物(wù) RC48 已經獲得(de)國家藥監局上市申請正式受理(lǐ)，是國内進展最快(kuài)的(de)自主研發 ADC 藥物(wù)；此外有二十多(duō)種處于不同階段臨床試驗中的(de)ADC藥物(wù)正在開發中，包括東曜藥業、恒瑞醫藥、科倫藥業、雲頂新耀、百奧泰、浙江醫藥等多(duō)個(gè)公司有産品已經進入臨床階段。除了(le)大(dà)多(duō)數針對(duì)HER2靶點外，其他(tā)靶點包括c-Met、EGFR、Trop-2、CD20、BCMA等。
榮昌生物(wù) 緯迪西妥單抗
緯迪西妥單抗（商品名：愛(ài)地希®，研究代号：RC48）由榮昌生物(wù)研發，是國内首個(gè)提交新藥上市申請的(de)自主開發的(de)抗體-藥物(wù)偶聯（ADC）藥物(wù)。它以腫瘤表面的(de)HER2蛋白爲靶點，能精準識别癌細胞并與之結合，穿透細胞膜進入其内部，從而殺死癌細胞。該藥于2015年成爲首個(gè)獲批進入臨床研究的(de)ADC藥物(wù)。2020年8月(yuè)27日，國家藥監局已正式受理(lǐ)該藥用(yòng)于治療局部晚期或轉移性胃癌（包括胃食管結合部腺癌）患者的(de)新藥上市申請，并納入優先審評審批程序，受理(lǐ)号：CXSS2000044國。此外，維迪西妥單抗（RC48）還(hái)于2020年9月(yuè)獲美(měi)國FDA突破性療法認定用(yòng)于治療尿路上皮癌。
東曜藥業TAA013
TAA013是由東曜藥業研發的(de)一種含有曲妥珠單抗和(hé)美(měi)坦新衍生物(wù)（曲妥珠－MCC-DM1）的(de)在研ADC藥物(wù)。該藥借助曲妥珠單抗的(de)靶向性，與腫瘤細胞膜上的(de)特異性抗原結合，誘發胞吞作用(yòng)，使高(gāo)活性細胞毒性藥物(wù)DM1進入細胞，進而誘發細胞凋亡，用(yòng)于治療HER2陽性乳腺癌患者。
目前TAA013 III期臨床研究正在進行中，這(zhè)是一項多(duō)中心、随機、平行對(duì)照(zhào)、開放标簽研究，針對(duì)經曲妥珠單抗治療失敗的(de)、不可(kě)切除的(de)局部晚期或轉移性HER2陽性乳腺癌患者，對(duì)比拉帕替尼聯合卡培他(tā)濱的(de)有效性和(hé)安全性，從而進一步驗證TAA013的(de)有效性和(hé)安全性。
恒瑞醫藥 SHR-A1811
恒瑞醫藥作爲國内創新藥研發龍頭企業，在 ADC 領域也(yě)有很深的(de)布局。目前公司靶向 c-MET 的(de) ADC 藥物(wù) SHR-A1403，以及靶向 HER2 的(de) SHR-A1201 和(hé) SHR-A1811 都處于臨床階段。今年1月(yuè)，恒瑞醫藥第四款ADC藥物(wù)SHR-A1904的(de)臨床實驗申請也(yě)獲得(de)國家藥監局受理(lǐ)。
注射用(yòng)SHR-A1811是恒瑞醫藥自主研發的(de)以HER2爲靶點的(de)抗體藥物(wù)偶聯物(wù)（ADC），它可(kě)與HER2表達細胞的(de)細胞膜表面相結合，然後内吞入細胞到達溶酶體釋放小分(fēn)子毒素，最終誘導腫瘤細胞凋亡，兼具了(le)抗體的(de)高(gāo)度靶向性以及細胞毒藥物(wù)對(duì)靶細胞的(de)強大(dà)殺傷力。
科倫藥業 SKB264
2020年4月(yuè)8日，CDE 官網顯示，四川科倫博泰生物(wù)醫藥股份有限公司的(de) 1 類新藥注射用(yòng) SKB264獲臨床默示許可(kě)，拟用(yòng)于實體瘤的(de)治療。注射用(yòng) SKB264是靶向人(rén)滋養層細胞表面抗原 2（TROP-2）的(de) ADC 藥物(wù)，在多(duō)種上皮來(lái)源腫瘤中高(gāo)表達，其偶聯方式和(hé)毒素小分(fēn)子具有自主知識産權，拟用(yòng)于惡性腫瘤治療。注射用(yòng) SKB264通(tōng)過新型偶聯方式實現高(gāo)毒素負載，工藝穩定可(kě)控、易于放大(dà)，産品批間一緻性好。今年8月(yuè)23日，科倫藥業控股子公司KLUS PHARMA INC收到FDA簽發的(de)書(shū)面通(tōng)知，允許其“注射用(yòng)SKB264”抗體偶聯藥物(wù)（ADC）在美(měi)開展臨床試驗。截至目前科倫藥業在該藥上已投入約2500萬元研發費用(yòng)。
此外，科倫藥業ADC藥物(wù)還(hái)有靶向HER2的(de)A166，已向 CDE 提交關鍵Ⅱ期申請；靶向Claudin 18.2的(de)ADC藥物(wù)将在2021年進入臨床。
石藥集團 SYS1801
石藥集團自主研發的(de)Claudin 18.2靶向ADC藥物(wù)SYS1801是國内藥企首個(gè)Claudin 18.2靶向的(de)ADC藥物(wù)，2020年11月(yuè)26日，該藥用(yòng)于治療胃癌（包括胃食管交界處癌）的(de)适應症獲得(de)FDA 孤兒(ér)藥資格認定。
此外，2019年7月(yuè)25日，石藥集團重組人(rén)源化(huà)抗HER2單抗-MMAE偶聯藥物(wù)注射液（DP303c）獲批臨床，适應症爲：晚期Her2陽性乳腺癌。
美(měi)雅珂生物(wù) MRG003
該公司目前有三個(gè)自主研發的(de)創新ADC藥物(wù)MRG003、MRG002、MRG001已獲得(de)NMPA的(de)臨床批件，三個(gè)I期臨床研究正在進行中。
多(duō)禧生物(wù) DX126-262
該公司研發的(de)新一代ADC藥物(wù)DX126-262（DAC-001）已獲得(de)國家藥監局的(de)臨床試驗批件，治療Her2乳腺癌、胃癌。美(měi)國臨床申報正在進行中。
浙江特瑞思 TRS005
特瑞思自主研發的(de)ADC藥物(wù)TRS005用(yòng)于複發難治型非霍奇金氏淋巴瘤，2018年5月(yuè)，注射用(yòng)TRS005獲得(de)臨床批件，并已啓動Ⅰ期臨床研究，拟用(yòng)于複發難治型非霍奇金氏淋巴瘤。
TRS005爲國家1類創新藥物(wù)，該品種已獲國家十二五、十三五“重大(dà)新藥創制”專項滾動支持，并已申請三項中國專利和(hé)一項PCT國際專利。TRS005在臨床前動物(wù)腫瘤模型中展現了(le)十分(fēn)出色的(de)腫瘤抑制作用(yòng)，療效是重磅級單抗藥物(wù)的(de)8倍以上，同時(shí)在相對(duì)劑量使用(yòng)上擁有較好的(de)安全性，極具應用(yòng)前景。
無論國内還(hái)是國外，ADC藥物(wù)研發賽道火熱(rè)，其市場(chǎng)空間龐大(dà)。據中金公司發布的(de)研究報告，整個(gè)ADC藥物(wù)市場(chǎng)有望超過500億美(měi)元。誰能在這(zhè)一賽道拔得(de)頭籌，拭目以待。
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